发布时间：2025-07-03
睡眠和认知是人类最基本的生理功能。睡眠障碍与多种中枢神经系统疾病相关，包括脑血管疾病、帕金森病、多发性硬化症、癫痫、头痛、疼痛，特别是神经退行性疾病。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是最常见的神经退行性疾病之一，而睡眠障碍不仅是其风险因素，也是原发性（如AD）和继性(如血管性痴呆等)认知功能障碍患者普遍存在的临床表现，不仅加剧患者自身的社会和认知功能损害，而且还对照顾其护理人员造成心理和身体上的负担，进而可能导致护理人员的睡眠问题。基于这些原因，尽可能改善AD患者的睡眠质量，已被广泛认为是AD治疗策略中一个必不可少的环节。(近年来，经颅磁刺激(TMS)在睡眠障碍治疗中已显示出一定疗效。重复经颅磁刺激(rTMS)是一种非侵入性治疗，可深入刺激大脑，治疗过程中无需接触患者身体，减少了不适感，对病灶的定位和治疗具有独特功效，在治疗睡眠障碍上被寄予厚望。
一、AD睡眠障碍
睡眠-觉醒周期紊乱为晚上清醒白天瞌睡，可能是AD早期症状。AD患者的生物节律常常较差，对患者自身和看护者来说是一种负担。患者睡眠时间变短且更零碎，导致晚上清醒白天瞌睡。患者可能在下午晚些时间和夜晚的前期变得躁动易怒，即日落症候群。一项针对AD患者的研究显示，日落综合征症状频繁发生于13：00左右，最高症状强度发生在14：00~17：00。55.3%的患者每周每天出现症状，而23.7%的患者每周出现4~5次。
Yesavage等通过概括研究进展，解决了原有诊断标准的缺陷，为AD有关的睡眠障碍制定了临床诊断标准：
（1）患者主诉为失眠和(或)白天过度嗜睡，且失眠可能与意识障碍相关。
（2）通过体动记录仪、多导睡眠图或结构化睡眠日志的检查可发现睡眠-觉醒周期的混乱，至少满足以下4种情况中的2种：①睡眠中的觉醒活动表现为觉醒时间延长和次数增多，对患者或照护者的行为及认知造成影响；②总睡眠时间有所减少，与疾病发作前相比，夜间睡眠时间减少至少25%，或21：00至次日06：00的睡眠时间少于6h；③白天的觉醒状态不连续，与发病前相比，打盹的次数和持续时间都有所增加；④全天的睡眠模式发生变化，即白天睡眠增加而夜间觉醒增多，这表明睡眠-觉醒节律可能已经失调。
（3）睡眠障碍的发生与AD的临床诊断紧密相关，通常在痴呆症状之后出现，且随着疾病的进展，睡眠障碍的性质和严重程度也会发生变化。临床表现主要为睡眠紊乱和昼夜节律紊乱。
生物钟与生活息息相关，从单细胞生物到果蝇再到人类均具有生物钟，其使得生命活动和环境的夜交替保持同步，因而至关重要。目前尚不清楚昼夜节律和时钟紊乱是AD的病因还是生理后果。Buhl等利用一组健康的果蝇和一组具有AD特征的果蝇(表达Aβ)进行探讨睡眠-觉醒模式及其生物钟工作情况。研究表明，健康的果蝇表现为白天活跃，晚上睡眠，而AD模型睡眠和觉醒无规律。荧光酶标记的蛋白显示昼夜模式在2组果蝇上的结果相同，表明患AD果蝇的生物钟仍在工作。
目前，普遍的科学观点认为AD会影响生物钟的正常功能。Buhl等阐述，AD果蝇模型上显示的结果表明生物钟仍在工作，但被大脑的其他部分忽视。深入理解这一机制将有助于开发新的治疗策略，以应对AD患者的睡眠障碍问题。Ridley指出理解睡眠问题的难缠症状背后的生物学基础对于指导开展新的处理或治疗措施非常重要，有关果蝇的研究更能阐明AD如何影响睡眠-觉醒循环的分子机制，希望这些结果能够指导AD患者临床治疗。
二、睡眠障碍与AD的关系
1、睡眠障碍参与AD机制
目前普遍认为，视交叉上核是哺乳动物内源性生物节律起搏点，受光照调节。AD相关睡眠障碍的主要病因是由于下丘脑视交叉上核及其他部分生理节律控制异常，各种生理节律调节依赖于视交叉上核发挥作用，形成单独的睡眠节律，而睡眠节律则依赖于光感在视网膜-下丘脑通路的传递。也有研究者通过转基因动物模型中观察到血管活性肽水平下降，与昼夜节律消失有关。另外，视交叉上核也出现特征性病理改变，包括β-淀粉样蛋白(Aβ)弥漫性沉积和神经原纤维缠结。
2、睡眠剥夺增加AD风险
睡眠障碍是一种压力源。在临床研究中，常采用睡眠剥夺的方式制备睡眠障碍模型，这种障碍会引起身体的应激反应，涉及神经系统、氧化应激反应以及内质网的参与。Wang等研究表明，不同于年龄与基因参与AD发病，Aβ在AD发病机制中扮演起始开关角色，睡眠与觉醒的周期性变化对大脑内Aβ的水平具有直接影响，睡眠剥夺作用下，脑组织中的Aβ含量上升并可能造成其在脑部的长期累积，而睡眠的延长则有助于降低Aβ的产生。Lucey等研究评估了睡眠是否改变Aβ的产生和(或)清除率。研究者使用留置腰椎导管对脑脊液进行连续采样，在参与者睡眠剥夺、接受羟贝酸钠治疗或正常睡眠的情况下输注13C6亮氨酸，以测量Aβ的动力学。研究揭示，相较于睡眠充足的对照组，经历睡眠剥夺的个体会观察到Aβ增多，具体表现为Aβ1-38、Aβ1-40和Aβ1-42的浓度上升25%~30%，发现睡眠剥夺可能通过促进Aβ的产生，相应增加AD的患病风险。此外，睡眠剥夺也会促进tau磷酸化和神经元损伤，从而加剧 Aβ诱导的损伤，导致AD的发生。Roh等在APPswe/PS1dE9转基因小鼠模型中发现，大脑Aβ沉积形成后，小鼠的睡眠-觉醒周期显著紊乱。为验证 Aβ斑块是否直接导致睡眠和节律异常，研究团队从1.5月龄开始对小鼠进行Aβ1-42疫苗免疫干预，结果显示，清除Aβ沉积后小鼠的睡眠-觉醒周期恢复正常，表明Aβ积累在睡眠剥夺中起关键作用，睡眠剥夺和Aβ沉积的关系很可能是双向的。
3、睡眠呼吸障碍与AD关系
越来越多的证据将认知能力下降和AD与各种睡眠障碍联系起来，睡眠呼吸障碍(SDB(可分为阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)。OSA是指在睡眠过程中，尽管有呼吸用力但仍出现呼吸暂停(无气流)和低通气(气流严重减少)。CSA定义为未呼吸用力而导致气流停止。
Lee等利用具有代表性的全国性队列数据，进行长达14a的随访，旨在调查SDB与AD发病的关联，其使用了国家健康保险服务(NHIS)2002-2015年的健康检查队列数据。研究对象抽取2002-2003年参加全国体检的515万名40~79岁受试者中的约10%，分为SDB组和对照组。SDB组包括2002-2005年被诊断为SDB的患者，随机抽取未患SDB的受试者组为对照组。分析中使用了多变量Cox比例危险模型，对可能存在的混杂变量进行调整后，SDB患者罹患AD的概率几乎是非SDB患者的1.58倍，由此得出SDB与AD的发病有关。
Marchi等利用HypnoLaus研究的数据，对社区老年人样本进行评估，以探讨OSA与认知功能纵向变化的关系。对潜在的混杂因素进行调整后，研多导睡眠图OSA参数(呼吸/低氧血症和睡眠片段)与5a认知变化的关系，以年度变化的认知评分作为主要结果。此外，还研究了年龄、性别和载脂蛋白E4 (ApoE4)状态的调节作用。研究发现睡眠期间外周血氧饱和度(SpO2)平均值较低于简易精神状态检查(MMSE)，斯特鲁普颜色与文字试验(SCWT)、自由和提示选择性提醒测试(FCSRT)，延迟自由回忆的评分急剧下降有关。SpO2<90%的睡眠时间越长，SCWT的下降幅度越大，证明OSA和夜间低氧血症导致老年人认知功能下降。这些研究结果凸显了SDB与AD的关系，提示控制SDB是防治AD必不可少的措施。
三、rTMS在治疗伴睡眠障碍AD患者中的应用
1、rTMS的原理与应用
TMS通过电磁感应产生阈下或阈上电流，从而评估初级运动皮层(M1)的兴奋性和皮层-脊髓传导性。因此，TMS被广泛应用于研究大脑皮质的兴奋状态、绘制功能连接图、探究大脑各区域的可塑性和变形现象，以及推断精神活性药物或化合物的神经化学基础(即“药理TMS”)。rTMS能够瞬时调节受刺激区域及其连接区域的兴奋性并诱导可塑性。因此被用于多种神经和精神疾病的非药物治疗和康复，效果不一。最近，rTMS已成为治疗某些睡眠障碍的一种很有前景的工具，其可改善睡眠质量并优化睡眠结构。与药物治疗和认知行为干预相比，rTMS能保持疗效。
2、rTMS治疗AD相关睡眠障碍的临床研究
Zhou等进行了一项单中心、双盲、随机、对照的临床研究，将受试者分为假实验组和实验组，每组35例，评估经颅磁刺激治疗伴睡眠障碍的AD的有效性和安全性，并以匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)为主要测量指标，研究终点为干预4周和8周后PSQI分数从基线到基线的变化。实验组每天接受1次治疗，每周5次，持续4周，假实验组使用进行绝缘处理的相同设备。结果表明，从基线到4周干预结束，与假实验组相比，实验组的睡眠质量和认知功能均有明显改善，2组间差异在8周随访期间保持不变。研究表明，AD患者的血浆褪黑激素水平显著下降。褪黑激素可改变睡眠质量，特别是对右侧背外侧额叶进行低频rTMS，能刺激松果体产生更多的褪黑激素。同时，低频经颅磁刺激可通过作用于特定部位诱导皮层细胞超极化，抑制大脑皮质的过度兴奋状态，从而降低大脑兴奋性，改善睡眠质量。另外低频经颅磁刺激治疗AD患者的另一个优势是可减少患者海马神经元的损伤和丢失。
Hu等随机抽取84名AD患者，接受rTMS-tDCS、single-rTMS、single-tDCS或假刺激4周，第4周和第12周，使用工具包括神经精神病学清单(NPI)评分、MMSE、AD评估量表-认知子量表(ADAS-cog)和PSQI评分，通过双因素(时间和治疗)、混合设计方差分析进行收集和分析，得出同时应用rTMS-tDCS在AD中安全且有希望，且比单模态(tDCS或rTMS)和假刺激更能改善神经精神症状，对认知功能、睡眠质量有更好的影响。
四、小结与展望
虽然目前还不清楚睡眠功能障碍和昼夜节律紊乱是导致AD的诱因还是后果，但有证据表明，两者与AD之间存在复杂的相互加强关系。最新研究表明，生物钟失调可能发生在AD的无症状阶段，并可能加速神经变性过程。因此，恢复临床前AD患者的睡眠和昼夜节律可能为早期干预提供了减缓疾病进展的机会。提升睡眠质量可能成为预防及治疗AD的关键策略，深入理解其背后的机制有望为AD开辟新的治疗途径。Rigat等研究表明，在AD的亚临床阶段进行治疗可能是最佳时机。但亚临床阶段患者一般无认知功能异常，最终导致大量临床试验或治疗被用于长期存在临床症状患者身上，睡眠作为一项便于操作大脑功能检测的手段，在AD的亚临床阶段，睡眠模式常会表现异常。因此，睡眠障碍可被作为一个生物标记来判定亚临床阶段AD患者的疾病负担情况，可尽早干预，通过延长睡眠时间，改善睡眠质量，延缓病情进展。
关于rTMS治疗AD患者伴睡眠障碍的研究，首先，由于目前采用严格纳入标准且针对同质队列的实验数量有限，未来需要开展更多多中心、随机化的试验来进一步验证其效果。其次，刺激疗程结束后通常不会重复进行睡眠多项生理检查(PSG)，因此无法通过PSG数据推断经颅磁刺激的影响。虽然经颅磁刺激后的睡眠质量自我报告量表易于操作且具有可行性，但其并不能提供客观的量化数据。此外，部分研究仅依赖PSQI量表，未来研究应综合运用多种评估工具，以获得更全面和客观的结果。
注文章出处：皮毅婷,陈文欢,唐伟等.睡眠障碍与阿尔茨海默病的关系及经颅磁刺激干预效果.[J].中国实用神经病杂志.2025.28（6）:781-785.
