发布时间：2024-02-20
一、背景
据报道，脑卒中发病率正逐年升高，每年约有1500万人患有脑卒中。脑卒中患者具有高死亡率和高致残率的特点。随着医疗技术的不断进步，死亡率正逐年减少，致残率正不断增加，给家庭和社会带来了沉重的负担和经济压力。
调查研究显示，卒中幸存者中约有21%—38%的患者留有失语。失语是一种由于大脑损伤引起的获得性语言功能障碍，表现为听、说、读、写能力部分或全部丧失。而运动性失语是最常见的一种失语类型，其主要临床表现为自发语言障碍、复述差、听理解相对保留、语法结构缺乏，语言呈电报文样。言语语言疗法是失语症最常见的治疗方式，但因其治疗效果有限，所以探求更加有效的治疗方式成为目前研究的热点。非侵入性大脑刺激技术是一种神经调控技术，能通过调节大脑兴奋状态来改善失语患者的语言能力，其中应用较为广泛的是经颅磁刺激技术和经颅直流电刺激技术。经颅磁刺激技术(transcranial magnetic stimulation，TMS)是利用法拉第的磁生电原理，通过不同频率作用于大脑皮层特定区域，使之产生感应电流，进而促进大脑网络重塑、功能重组。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是经颅磁刺激的一种作用方式，指采用同一频率重复作用于大脑某一特定区域。目前，已有循证表明，rTMS作为常规语言疗法的一种辅助方法能改善卒中后失语患者的语言能力，但尚缺乏低频rTMS对运动性失语疗效的系统评价。所以，本研究旨在汇总现有低频rTMS治疗运动性失语的临床研究结果，以期为今后的治疗提供一定参考。
二、资料与方法
1、文献检索
检索各数据库建库至2020年11月关于低频rTMS治疗卒中后运动性失语的随机对照试验且仅限以中英文文形式发表。
2、文献纳入与排除标准
纳入标准：①研究类型：纳入文献均为RCT。②研究对象：符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的脑卒中诊断标准并经失语量表诊断为运动性失语患者、首次发病、无言语失用、体内无金属异物。③干预措施：试验组接受低频rTMS 常规语言训练或单独的低频rTMS，对照组接受低频rTMS假刺激 常规语言训练或单独的常规语言训练。④结局指标：主要结局指标为：失语改善的总有效率；次要结局指标为：自发语言、听理解、复述、命名、失语商、不良反应。其中，次要结局指标的语言功能用西方失语成套测验量表(western aphasia battery，WAB)进行测评，不良反应包括癫痫发作、头晕、恶心、呕吐等。
排除标准：①非中英文文献；②重复发表的文献；③数据不全且索取无果；④文摘、会议报告或计划书。
3、文献筛选
由2名评价员按照检索策略对文献进行检索，并按照纳入、排除标准对检索出的文献进行独立筛选。阅读题目和摘要后，剔除不符合条件的文献，对剩下的文献通过阅读全文进行进一步筛选，最终将筛选出的文献进行对比。如2名评价者意见不一致时，则通过两人讨论或交由第三方对其争议进行解决。
4、文献数据提取
由2名评价员采用自制量表独自对筛选出的文献信息进行提取。提取的信息包括：①文献基本信息：作者信息、出版年限、样本量、患者平均年龄、病程、病因、试验组/对照组干预方式、结局指标、不良反应；②rTMS治疗参数：频率、强度、脉冲、刺激部位、疗程。如两者遇意见不一致时，通过两人讨论或交由第三方对其争议进行解决。
5、文献质量评价
根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法，由2名评价者对纳入文献质量进行独立评价，主要评价内容包括：随机序列生成、分配隐藏、受试者及研究人员的盲法、结局评估者的盲法、结果数据不完整、选择性报告结果及其他来源偏倚。对每项内容采用“高风险”、“低风险”、“不清楚”进行判定。将纳入文献质量分为3个等级：A级(满足4个或以上条目低风险)、B级(满足2个或3个条目低风险)、C级(满足1个或没有条目低风险，有可能发生偏移)。C级的文献不予纳入。在上述过程中，如2名评价者意见不一致时，通过两人讨论或交由第三方对其争议进行解决。
6、统计学分析
采用RevMan5.3软件进行分析。对于连续性变量，由于测量量表相同均为WAB量表，所以采用均数差(mean difference，MD)及其95%的置信区间(confidence interval，CI)对其治疗后结果进行表示。对于二分类变量，则采用风险比(risk ratio，RR)及其95%CI对其结果进行表示。各研究间结果的异质性采用χ2检验，检验水准设为α=0.1，同时结I2判断异质性的大小。若P>0.1且I2<50%，提示各研究结果间同质性较好，则采用固定效应模型进行meta分析；若P≤0.1和(或)I2≥50%，提示各研究结果间存在统计学异质性，则采用随机效应模型进行meta分析。进一步对患者的总有效率、自发语言、听理解、复述、命名和失语商按病程(急性期/亚急性期/慢性期)进行亚组分析，并根据亚组分析结果对听理解、复述和命名的异质性来源进行进一步探讨。
三、结果
1、文献检索结果
数据库初筛出851篇文献，采用NoteExpress软件去除重复文献后剩余552篇文献。阅读题目和摘要后，去除明显不符合主题和试验设计的文献434篇，剩余118篇。通过阅读全文后，排除文献111篇，其中74篇为非运动性失语，2篇非中英文，26篇会议摘要，2篇综述，4篇不符合结局指标，2篇无法获取数据，1篇为双侧刺激，最终共纳入7篇RCT。文献筛选流程如图1所示。
2、纳入研究的基本特征及方法学质量评价
研究纳入7篇文献，共528例研究对象。其中，3篇文献对患者语言改善的总有效率进行评估，试验组211人，对照组211人。6篇文献用WAB量表对患者自发语言、听理解、复述、命名和失语商进行测量，试验组174人，对照组174人。3篇文献对治疗过程中是否出现不良反应进行了报道。根据文献质量评价标准，有3篇文献质量为A，4篇文献质量为B。其中，纳入研究的特征见表1—2，质量评价结果见图2。
3、meta分析结果
3.1总有效率改善情况：共有3篇文献以语言改善的总有效率作为结局指标。异质性结果为：I2=0且P>0.1，说明各研究间无异质性，故采用固定效应模型对其结果进行合并分析。结果表明，低频rTMS试验组对患者语言改善的总有效率优于对照组，结果具有显著性差异[RR=1.25，95%CI(1.12，1.39)，Z=4.11，P<0.01]。见图3。
3.2 WAB各项语言功能改善情况：纳入的文献中，6篇文献用WAB量表对患者自发语言、听理解、复述、命名和失语商进行评价。自发语言、失语商的异质性结果为：I2=0且P>0.1，说明各研究间无异质性，采用固定效应模型对其结果进行合并分析。结果表明，低频rTMS组较对照组能改善卒中后失语患者的自发语言[MD=2.08，95%CI (1.76，2.40)，Z=12.68，P<0.01]和失语商[MD=11.85，95% CI(10.21，13.48)，Z=14.19，P<0.01]，结果具有显著性差异。而听理解、复述、命名的异质性结果：I2分别为91%、66%、74%>50%，采用随机效应模型对其结果进行合并分析。结果表明，低频rTMS组较对照组，能改善患者听理解[MD=2.21，95%CI(0.79，3.62)，Z=3.05，P=0.002]、复述[MD=1.67，95%CI(0.91，2.44)，Z=4.29，P<0.01]和命名能力[MD=1.75，95% CI(0.49，3.00)，Z=2.73，P=0.006]，结果具有显著性差异。详见图4—8。
3.3 亚组分析结果：①总有效率：纳入的3篇研究都处于急性期，无亚急性期和慢性期的失语患者。研究结果表明，低频rTMS组较对照组能显著改善急性期失语患者的总有效率[RR=1.25，95%CI(1.12，1.39)，Z=4.11，P<0.01]。②自发语言：纳入的6篇研究中，2篇处于急性期，3篇处于亚急性期，无慢性期失语患者。研究结果显示， 低频rTMS组较对照组能显著改善急性期[MD=2.10，95% (1.75，2.46)，Z=11.62，P<0.01]和亚急性期[MD=2.02，95%(1.19，2.86)，Z=4.73，P<0.01]失语患者的自发语言，且在急性期和亚急性期失语的改善程度无明显差异。③听理解：纳入的6篇研究中，2篇处于急性期，3篇处于亚急性期，无慢性期失语患者。研究结果显示，低频rTMS组较对照组能显著改善急性期[MD=3.29，95% (2.50，4.07)，Z=8.22，P<0.01]和亚急性期[MD=0.67，95%(0.06，1.29)，Z=2.14，P=0.03]失语患者的听理解能力，且在急性期的改善程度优于亚急性期，但急性期各研究间存在较大异质性(I2=83% ，P<0.1)。④ 复述：纳入的6篇研究中，2篇处于急性期，3篇处于亚急性期，无慢性期失语患者。研究结果显示，低频rTMS组较对照组能显著改善急性期失语患者的复述能力[MD=1.90，95% (1.59，2.21)，Z=12.04，P<0.01]，而对亚急性期失语患者的复述能力无显著改善[MD=3.09，95% (－1.58，7.76)，Z=1.30，P=0.19]且各研究间异质性较大(I2=71%，P<0.1)。⑤命名：纳入的6篇研究中，2篇处于急性期，3篇处于亚急性期，无慢性期失语患者。研究结果显示，低频rTMS组较对照组能显著改善急性期失语患者的命名能力[MD=1.60，95%(1.07，2.13)，Z=5.95，P<0.01]，而对亚急性期失语患者的命名能力无显著改善[MD=4.74，95% (－1.83，11.30)，Z=1.41，P=0.16]且各研究间异质性较大(I2=86%，P<0.1)。⑥失语商：纳入的6篇研究中，2篇处于急性期，3篇处于亚急性期，无慢性期失语患者。研究结果显示，低频rTMS组较对照组能显著改善急性期[MD=12.60，95% (10.70，14.50)，Z=12.99，P<0.01]和亚急性期[MD=9.89，95% (6.42，13.37)，Z=5.58，P<0.01]失语患者的失语商，且在急性期和亚急性期失语的改善程度无明显差异。见表3。
根据异质性检验结果所示，对卒中后运动性失语患者按病程进行亚组分析不能解释听理解、复述和命名的异质性来源，所以，各研究间异质性可能来源于其他临床因素或方法学差异。
3.4 不良反应：有3篇文献对治疗过程中是否出现不良反应进行了报道。其中，赖靖慧等表明在治疗过程中尚未出现不良反应。而李昭辉、郭春等报道了在治疗过程中个别患者出现轻微不良反应，如头晕、恶心、呕吐等，并表明通过降低频率或缩短治疗时长，症状有所缓解，仅1例出现无法耐受退出试验。以上研究均未有癫痫等严重不良反应发作的报道。
4、发表性偏倚
rTMS治疗卒中后运动性失语的总有效率、自发语言、听理解的漏斗图基本对称，未见明显偏倚。详见图9、10。而复述、命名、失语商的漏斗图结果提示存在一定发表偏倚。详见图11~14。
四、讨论
3.1现有rTMS治疗失语症的机制
rTMS是一种无痛、无创的神经刺激技术，通过不同频率调节大脑的兴奋状态，促进失语患者的语言恢复。其中，低频rTMS(≤1Hz)对大脑半球有抑制作用，高频rTMS(>1Hz)对大脑半球有兴奋作用。生理状态下，大脑左右半球经胼胝体相互抑制，处于一种平衡状态。脑损伤后，这种平衡模式被打破，左侧大脑对右侧大脑的抑制性减弱，导致右侧大脑半球相关语言区的激活增加，而右侧大脑半球的过度激活则将通过胼胝体进一步抑制左侧大脑半球，阻碍失语患者语言功能恢复。这是采用经胼胝体相互抑制理论来解释大脑损伤后的语言恢复过程。在该理论系统中，认为右侧大脑的激活对语言功能恢复不利，会进一步阻碍失语患者的语言改善。但目前，右侧大脑在语言恢复中的作用尚存争议。近年来，部分研究表明右侧大脑相关语言区域的激活有利于改善失语患者的语言功能。据此，有研究者提出，或许右侧大脑在失语患者的不同损伤程度、不同恢复阶段扮演不同角色。
本次研究所纳入的7篇文献中，采用的治疗方式均为低频rTMS作用右侧Broca镜像区，患者语言功能改善，进一步证明了经胼胝体相互抑制理论。但因目前尚无高频rTMS作用于右侧Broca镜像区治疗卒中后运动性失语的随机对照研究，所以右侧大脑半球相关语言区的兴奋对卒中后运动性失语是否有益，尚待研究。
3.2mate分析结果
3.2.1 语言功能：本次研究共纳入7篇文献以探究rTMS对卒中后运动性失语的临床疗效。其中，纳入结局指标为总有效率的3篇RCT结果表明，rTMS可在一定程度上提高卒中后运动性失语患者语言的总有效率。纳入结局指标以WAB量表测量的6篇RCT结果表明，rTMS可改善卒中后运动性失语患者的自发语言(MD=2.08)、听理解(MD=2.21)、复述 (MD=1.67)、命名(MD=1.75)和失语商(MD=11.85)。既往循证表明，低频rTMS有利于改善卒中后失语患者的功能性语言、理解、复述和命名能力。这与本研究结果一致。但Li T、Li Y等也表明低频rTMS不能显著改善失语患者理解和复述能力。这与上述研究结果不一致，造成结果差异的原因可能是研究纳入患者失语类型不同、病程不同等。
纳入的7篇研究，患者的病程都处于急性期和亚急性期，无慢性期的失语患者。亚组分析结果显示，低频rTMS能显著改善急性期运动性失语患者的总有效率(MD=1.25)、自发语言(MD=2.10)、听理解(MD=3.29)、复述(MD=1.90)、命名(MD=1.60)和失语商(MD=12.60)，亚急性期运动性失语患者的自发语言(MD=2.02)、听理解(MD=0.67)和失语商(MD=9.89)，但对亚急性期失语患者的复述和命名尚无显著改善。Li T等研究表明rTMS不能改善亚急性期失语患者的复述能力，这与本研究结果一致。但也有研究表明，rTMS能改善亚急性期失语患者的命名能力，不能改善亚急性期失语患者的听理解能力。以上3项研究与本研究结果不一致，造成结果差异的原因可能是由于rTMS参数不同、纳入患者失语类型不同等。rTMS能否改善亚急性期运动性失语患者的总有效率、听理解、复述和命名能力，以及在慢性期是否有疗效，需今后纳入更多高质量研究加以分析。
3.2.2 rTMS的安全性：rTMS在临床应用中的不良反应包括：癫痫发作、头痛、恶心、呕吐等。其中，癫痫发作是最为严重的不良反应，多以高频诱发。因此，rTMS在临床应用中应特别注意其治疗过程中的安全性。在本次研究中共纳入7篇文献，均无严重不良反应即癫痫的发生，仅个别患者出现轻微头晕、恶心、呕吐症状，表明rTMS在卒中后运动性失语中的应用相对安全。但由于该研究纳入的文献都采用低频刺激方式，对高频刺激的文献尚未纳入，所以高频rTMS在卒中后运动性失语患者中应用的安全性，尚待研究。
3.3研究存在的局限性
本次研究存在的局限性包括：①纳入的研究数量少，仅纳入了7篇RCT。②纳入的研究属于小样本研究，出现假阳性的可能性大，结果可能存在一定偏倚。③纳入的研究都是已经发表的文献，不包含未发表的文献，且中文文献占比高，仅有1篇外文文献，提示可能存在一定的发表偏倚。④纳入的研究文献存在一定的临床和方法学异质性。临床异质性主要表现在纳入的患者年龄、病程不一且rTMS治疗方案有所不同等。方法学异质性表现在纳入的7篇RCT中，大多数研究未详细阐述随机方式的产生，是否进行分配隐藏，是否对试验者、受试者、评价者设盲，未阐明结果数据是否完整，从而使纳入的RCT文献质量降低，降低结果可靠性。⑤该研究仅探究了低频rTMS对卒中后运动性失语患者语言功能的改善情况，尚未涉及其他治疗方式，如：高频rTMS刺激和双侧rTMS刺激对卒中后运动性失语患者的临床疗效。
五、结论
基于纳入的7篇文献meta分析结果显示，低频rTMS可作为常规语言治疗的一种辅助手段用来改善卒中后急性期和亚急性期运动性失语患者的语言功能。但由于所纳入文献数量少、文献质量偏低，在今后的研究中，需采用更严谨的方法学设计，纳入更多大样本、多中心的临床随机对照研究来证明低频rTMS对卒中后运动后失语的临床疗效。
注文章出处：刘清清,赵振彪,杨玉慧等.低频重复经颅磁刺激对卒中后运动性失语康复疗效的meta分析.[J].中国康复医学杂志.2023.38（11）:1576-1582.
