AD是一种进行性的神经退行性疾病,是老年期痴呆最常见的类型,主要表现为广泛的认知功能减退和神经精神症状。随着病情的不断恶化,AD病人的日常生活能力将逐渐丧失,给家庭和社会带来沉重的护理和经济负担。目前,临床上对AD的治疗主要以药物对症治疗为主,但病人可能出现消化道症状、肝肾功能异常等不良反应。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)作为一种安全、无创的物理治疗方式逐渐受到学者们的广泛关注。rTMS使用电磁感应技术,通过在头部的特定位置重复传递相同强度的脉冲,对大脑产生一系列刺激,从而调节皮层神经元的活动。研究表明,与主流的临床药物治疗相比,rTMS可以更好地改善AD病人的认知功能,且出现不良事件的可能性更小。由于AD的病因及临床表现的异质性,rTMS的治疗参数还没有得到统一,但应用高频重复经颅磁刺激(high frequency rTMS，H-rTMS)治疗AD病人是目前研究最多、应用最广的治疗方式。本文主要从rTMS治疗参数的选择H-rTMS治疗AD的可能作用机制及H-rTMS联合认知训练对AD病人的疗效三大方面进行综述。

一、rTMS的治疗参数与疗效关系

1、刺激频率

rTMS根据刺激频率的不同分为高频(>1Hz)和低频(≤1Hz)刺激,通常高频刺激可以使皮层兴奋性增高,低频刺激使皮层兴奋性降低。近期更多的研究采用H-rTMS治疗AD病人,因为高频刺激对病人疗效更为显著,这与其可以增加颅内脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF )水平有关。Ahmed等将AD病人随机分为3组，分别使用高频刺激、低频刺激或假刺激对两侧前额叶背外侧(dorsolateral left prefrontal cortex,DLPFC)区进行治疗,发现高频组的日常生活能力、整体认知功能和抑郁症状的改善程度明显优于低频组和假刺激组,且这种改善可维持3个月。同样,Jiang等将伴有行为和精神症状的AD病人随机分为2组,分别使用高频刺激和低频刺激对两侧DLPFC区进行治疗,发现H-rTMS治疗对病人的行为和精神症状疗效更好,并且可以改善病人的认知功能。以上结果表明,采用H-rTMS治疗可以使AD 病人受益更大,但是具体的刺激频率参数还未有定论。

2、刺激部位

       AD是一种神经退行性疾病,会导致大脑广泛的网络连接异常,rTMS可以通过刺激不同脑区调节不同神经通路而发挥作用。DLPFC区是rTMS治疗AD最常见的刺激靶区,该区是情景记忆、执行和推理能力的关键中枢,与其他脑区有很强的功能连接，多项临床试验表明,rTMS刺激DLPFC区可以改善病人的认知功能。一项荟萃分析认为,rTMS治疗后可以立即改善病人整体认知功能,并且在左侧DLPFC区进行20次以上的H-rTMS治疗可以产生最好的治疗效果,并且认知改善效果可以持续1个月。因此DLPFC区是rTMS治疗AD的一个有效靶区。

       除DLPFC脑区外,还有学者探索了rTMS作用于其他与认知相关的脑区是否对AD病人有更好的疗效。由于AD病人普遍出现默认模式网络(default mode network,DMN)功能异常,而楔前叶是DMN的一个主要节点,Koch等使用H-rTMS对14例临床前AD病人的楔前叶进行为期2周的治疗,发现AD病人的情景记忆得到改善,楔前叶区的神经活动增加,并且与内侧额叶区域连通性发生改变,表明楔前叶的活动可能是情景记忆提取的重要条件。之后,Koch等又进一步对轻中度AD病人的楔前叶进行2周强化治疗和22周的维持治疗,发现在24周治疗结束后,病人的认知功能没有出现恶化。以上结果表明,对楔前叶区进行H-rTMS治疗可以延缓AD病人整体认知功能的衰退,并且对情景记忆的改善作用更好。海马是参与学习和记忆的重要脑区,位于大脑深部,rTMS对该区的直接作用十分有限,而顶叶与海马联通性最高，所以有学者将顶叶作为治疗AD的一个目标靶区，Velioglu等使用H-rTMS刺激AD病人左侧顶叶2周后，发现病人的视觉识别记忆功能提高。而且H-rTMS刺激顶叶对AD病人的认知改善作用与提高DMN的内部连接性相关。以上研究结果表明,对顶叶进行靶向治疗可能对视觉识别记忆功能的改善效果更好。此外,也有研究发现H-rTMS刺激小脑可以改善病人的多领域认知功能,这可能与H-rTMS增加了小脑与DLPFC、内侧额叶皮层和扣带皮层之间的内在功能连通性相关。

       综上,以不同的脑区作为刺激靶点,可以通过调节不同的神经通路对不同的认知领域产生影响。未来可以基于AD病人的不同临床症状及相应的神经网络连通状态的差异选择不同脑区进行个性化治疗。

3、刺激强度和治疗次数

       临床上通常选取80%-120%运动阈值之间的某一个值对病人进行治疗。Cash等研究发现,刺激强度越大,长时程增强(long-term potentiation,LTP)效应越显著。这可能因为刺激强度的增加导致了更大的突触后去极化水平,激活更多的N-甲基-D-天冬氨酸(NDMA)受体,导致突触后钙离子大量内流,从而产生更明显的LTP效应。因此,更大的刺激强度可能会对AD病人产生更好的疗效,但还需临床试验进一步探索刺激强度与疗效的确切关系。

       目前,使用rTMS对AD进行治疗的周期多为2周及以上,研究发现对AD病人进行10次或20次以上的rTMS治疗可以获得更好的疗效。治疗次数的增加可能使AD病人的认知改善维持的时间延长,这与LTP效应维持更长的时间相关。但较长的治疗周期使得部分病人依从性差,不能按时接受治疗。强化治疗结合维持治疗的方案不仅可以减少病人的治疗次数,还可以使疗效维持更长时间,可能成为rTMS治疗AD的主流方式。

二、H-rTMS治疗AD的病理生理学机制

1、减少脑内Aβ沉积和炎症反应

       β淀粉样蛋白(amyloid beta protein,Aβ)是淀粉样蛋白前体依次被β-分泌酶和γ-分泌酶水解形成的多肽,其在脑内的沉积会诱导小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,引发炎症反应,最终导致神经元功能障碍和细胞死亡。H-rTMS可以减少Aβ在脑内的沉积。Lin等在携带5个家族性基因突变的APP/PS1转基因AD模型(5xFAD)小鼠中发现,H-rTMS的早期干预可以提高脑组织淋巴系统和脑膜淋巴管对Aβ的引流效率,促进Aβ清除,使脑内Aβ沉积减少,进而抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化,有效减少长期记忆的遗忘。同样,Li等也发现对未出现认知障碍的5xFAD小鼠进行H-rTMS治疗,可以减少海马Aβ沉积,从而抑制小胶质细胞的活化及炎症反应,亦可调节突触可塑性。这些研究H-rTMS可能通过减少Aβ在脑内的沉积并减轻脑内的炎症反应来改善AD病人的认知功能。

2、减少氧化应激反应

       氧化应激反应是当细胞氧化与抗氧化作用失衡时,过量聚积的活性氧破坏神经细胞的正常结构和功能,最终诱导其死亡的一种病理状态,其在AD的发病机制中起着重要作用。Velioglu等发现,使用H-rTMS刺激AD病人左侧顶叶区域可以降低病人血液中氧化损伤标志物水平,改善病人的认知功能,提示rTMS的抗氧化作用可能是其治疗AD的一种作用机制。但是关于H-rTMS对AD病人体内活性氧和抗氧化防御系统等方面影响的相关研究仍然较少,需要更多的试验提供理论依据。

3、调节神经营养因子和神经递质

       BDNF是神经生长因子家族中的一员,其活跃于海马、大脑皮质和基底前脑等区域,在学习、记忆及调节突触可塑性方面发挥重要作用。研究表明,AD病人脑内BDNF水平有所下降,H-rTMS可能通过恢复脑内BDNF的表达发挥治疗作用。McNerney等在三转基因 AD(tripletransgenic AD,3xTgAD)小鼠模型中发现,H-rTMS可以上调BDNF的基因表达和乙酰胆碱酯酶的活性。多巴胺是一种多巴胺能神经元产生的单胺类神经递质,在调节心境、情绪稳定性、认知和运动功能等方面发挥作用。Choumg等研究发现,H-rTMS治疗不仅可以使AD小鼠脑内BDNF水平增加,还可以使脑内多巴胺水平升高、多巴胺受体4基因表达上调,这与Kaur等的研究结果一致。Cho等对健康受试者使用H-rTMS后,其脑内的多巴胺水平也有所增加。以上研究结果表明,H-rTMS可能通过调节脑内BDNF及多巴胺等神经递质水平改善AD病人的认知功能。

4、调节突触的LTP效应

       突触可塑性是神经元连接强度随着其自身活动变化而改变的能力,长期以来被认为是学习和记忆的重要组成部分。Di Lorenzo等研究发现,与健康对照组相比,AD病人的LTP样皮质可塑性受损,且受损程度与年龄无关,与18个月后认知功能下降程度相关,而AD病人的长时程抑制(long-term depression,LTD)样皮质可塑性与健康对照组差异无统计学意义,表明AD病人皮质功能障碍可能由LTP受损引起,LTP损伤越重,病人近期认知功能下降越显著,这与Motta等的研究结果一致。Di Lorenzo等进一步研究发现,AD病人的LTP样皮质可塑性受损程度与其长期言语记忆相关。Li等使用H-rTMS刺激AD病人左侧DLPFC后,病人的认知功能得到了改善,LTP样皮质可塑性有所恢复,并且皮质可塑性的恢复与认知改善相关。以上研究表明H-rTMS可以通过恢复AD病人的LTP样皮质可塑性缓解其症状及防止病情快速进展。

三、H-rTMS联合认知训练对AD病人的疗效

       认知训练是另一种普遍用于AD的治疗方式,它通过对认知加工处理过程进行训练从而调节大脑的可塑性来发挥作用。主要包括一般认知训练和计算机辅助认知训练两种,其中计算机辅助认知训练可以对单个或多个认知领域进行训练,并且训练难度可以通过病人的训练表现实时调节,已经成为一种主流方法。研究表明,认知训练可以改善正常老人的认知功能,并且可以将这种认知提升应用到日常生活中。Hill等研究发现,对具有轻度认知功能障碍或痴呆症病人进行计算机辅助认知训练可以产生中等程度的疗效。

       H-rTMS可能与主动和被动认知训练产生协同效应,可以进一步改善病人的症状。Bagattini等研究发现,H-rTMS不仅可以增加面孔-名字联想记忆训练的效果,还可以改善病人的空间推理能力。Qin等研究发现,H-rTMS结合认知训练可以改善病人的认知能力和日常生活能力,并且在治疗结束4周后这种改善仍然保持。Zhang等发现,H-rTMS联合认知训练不仅可以改善AD病人的认知功能,还可以缓解冷漠及躁动等精神症状。最近的循证指南也认为H-rTMS联合认知训练对AD病人有更好的疗效。

四、总结与展望

       目前,已经有多项研究表明使用H-rTMS治疗AD病人的可行性和安全性,H-rTMS可以减少脑内Aβ沉积,进而抑制神经炎症反应,通过调节脑内BDNF和神经递质水平,以及抑制氧化应激、调节突触可塑性等机制改善AD病人的认知功能。但未来还需要进行更多的动物及临床试验来进一步明确H-rTMS治疗AD的作用机制,开展多中心、大样本、随机双盲试验来探索H-rTMS的规范化治疗模式,将H-rTMS技术更广泛地应用于AD病人,使其受益。

注文章出处：庞学妍,李绪领.高频重复经颅磁刺激治疗阿尔茨海默病的研究进展.[J].实用老年医学.2024.38（6）:634-638.