​       脑卒中是一种高发病率、高致残率的疾病， 其中约1/3脑卒中患者会出现卒中后失语症(post stroke aphasia，PSA)，表现为听理解、自发表达、复述、命名、阅读、书写等全部或部分功能不同程度障碍。约50%PSA患者在脑卒中1年后仍有持续的交流障碍，严重影响其日常生活质量。我国人口老龄化的趋势不断加剧，PSA罹患人群日益递增，然而PSA发生与恢复的脑机制尚未明确，言语训练、药物治疗等传统方法对PSA的治疗效果不佳。

       经颅磁刺激(TMS)可透过颅骨直接刺激大脑皮层改变神经组织的兴奋性，是一种无创、无痛、易操作、安全性较高的非侵入性大脑刺激技术(NIBS)，近年来成为康复科、精神心理科等学科的研究热点。已有的研究证实TMS可以改善PSA患者的言语功能，但不同TMS刺激模式及刺激靶点等参数对PSA患者言语功能的改善不尽相同。

       Theta爆发式经颅磁刺激(TBS)与其他模式TMS相比，具有耗时短、强度低、效应强、性价比高等特点，通过短时间内高频刺激语言相关皮层改变神经元的活动模式，副作用的发生率较其他模式TMS低，临床的应用逐渐增多。目前国内外TBS治疗卒中后失语症的研究采用了不同靶点刺激方案，对言语功能的改善存在差异，本文就TBS治疗PSA刺激靶点、疗效方面的研究综述如下，为今后临床研究提供一定参考。

一、TBS治疗PSA概述

1、TBS及其特点  

       1985年TMS开始在研究中使用，它是一种神经调控技术，通过在线圈中变化电流产生磁场，穿透颅骨直接作用于中枢神经系统，改变大脑皮层神经细胞的膜电位，诱导产生感应电流，激活神经通路，影响脑代谢和神经电活动，根据TMS刺激脉冲个数及规律不同，通常分为以下几种刺激模式：单脉TMS(sTMS)；双脉冲TMS(pTMS)；重复经颅磁刺激(rTMS)以及TBS。

       TBS是一种特殊的TMS形式，它模拟大脑海马体和皮质回路的活动中的内源性theta波（频率为5Hz左右），通过在短时间内提供丛状节律式的脉冲刺激从而引起大脑皮质较长时间的兴奋性改变。根据刺激与间歇时间的不同，以及诱导皮层兴奋性的不同，TBS主要分以下2种类型：①诱发皮质长时程增强效应产生兴奋效应的间歇性TBS(iTBS)；②诱发皮质长时程抑制效应产生抑制作用的连续性TBS(cTBS)。

       与传统的rTMS相比，TBS具有刺激时间短、较长的生理效应的优势，传统rTMS单次治疗时长为20min左右，而TBS仅需40~190s左右，患者在TBS刺激过程中需要保持静止的时间更短，这种时间上的缩短不仅提高了治疗的效率，还增加了患者的舒适度和依从性。同时TBS还具备刺激强度低的优势，并能在一定程度上减少副作用的发生。

       在严格遵循TBS适应症及禁忌症下的TBS治疗是比较安全的，较少发生癫痫发作等严重不良反应，但可能有轻微副作用，如头痛、头皮不适、面部肌肉抽搐、头晕、恶心、轻度疲劳。这些通常都是暂时的，随着治疗进行，患者会逐渐适应，副作用也会减轻。一旦出现副作用，应及时对症处理并严格观察。故TBS首次治疗前应进行脑电图检查，识别潜在的癫痫放电或其他异常脑电活动，尽量避免在TBS治疗过程中诱发癫痫发作或其他不良事件。

2、TBS治疗PSA机制  

       目前大多数的研究认为PSA患者言语功能的恢复可能涉及以下几种机制：① 半球内代偿：左侧半球病变区及病变周围区语言相关功能区重建；②半球间代偿：在左侧半球语言功能区域受损后，右侧半球镜像区进行激活、重组；③右侧半球镜像区的不良激活干扰言语功能恢复。

       TBS治疗PSA的机制与TMS类似，包括以下几个方面：

       首先，在促进大脑代谢方面，TBS可能通过调节大脑的代谢活动来促进神经修复和言语功能恢复。通过刺激语言处理相关的区域，调节代谢产物（如N-乙型半胱氨酸、胆碱、肌醇）的释放、调节皮层兴奋性及促进血清脑源性神经营养因子(BDNF)相关基因的表达等，促进神经可塑性，从而有助于恢复语言功能。
       其次，在功能网络连接方面，PSA通常与大脑语言网络中的功能连接中断有关，TBS通过增强或重新配置受损区域与未受损区域之间的连接，提高PSA患者的言语功能。

       最后，半球间抑制学说构成了大多数使用TBS作为治疗PSA患者研究的基础。在正常生理情况下，人体左右大脑半球受到胼胝体的相互抑制，处于动态平衡状态，卒中破坏了左右半球之间的抑制平衡，左半球对右半球的抑制减弱，右半球镜像区不良激活，其兴奋性增加，进而增加对左半球的抑制，导致左半球病变区兴奋性更加降低，TBS治疗促进左右半球兴奋性不平衡状态正常化。
3、TBS治疗PSA刺激参数  

       根据胼胝体相互抑制原理，PSA左侧大脑半球的TBS刺激常选用iTBS，刺激强度为80% 运动阈值(AMT)，丛内频率50Hz，丛内计数3，丛内刺激时间0.06s，丛间频率5Hz，丛间计数10，刺激时间2s，间歇时间8s，重复次数20，共计600个脉冲，PSA右侧大脑半球的TBS刺激常选用抑制性的cTBS，刺激强度为80%AMT，丛内频率50Hz，丛内计数3，丛内刺激时间0.06s，丛间频率5Hz，丛间计数200，刺激时间40s，间歇时间8s，重复次数1，共计600个脉冲。
TBS不同刺激参数与上述刺激参数的效果可能略有差异。GAMBOA等研究发现虽然标准的600个脉冲iTBS对运动皮层兴奋性有促进作用，但1200个脉冲的延长iTBS方案会产生相反的结果——转化为具有抑制性，而通常抑制性的cTBS在刺激持续时间增加一倍时转化为具有促进性，皮质兴奋性将反向抑制。这提示临床上制定治疗方案时不能简单地通过延长TBS来故意增强TBS诱导的可塑性。因此还需要更多的临床研究以获得确切统一的TBS治疗PSA的刺激参数。

二、基于大脑皮层不同刺激靶点的TBS应用于PSA的国内外研究现状

1、TBS作用于PSA患者左侧大脑半球的研究

       既往一项荟萃分析表明右侧大脑半球低频rTMS(通常指刺激频率≤1Hz)方案被公认在治疗PSA中显示出较为确定的疗效。高频rTMS(通常指刺激频率大于＞1Hz)方案应用于左侧大脑半球还是右侧大脑半球仍有争议。但在TBS治疗PSA的研究中较多采用了iTBS方案刺激左侧大脑半球，大部分结果显示左侧大脑半球iTBS对PSA患者言语功能的恢复有利，但由于iTBS刺激靶点不同，对言语功能的改善存在差异。
1.1 左额下回的TBS治疗

       有研究认为PSA患者语言功能恢复的关键可能在于左半球语言功能残留区的激活。其中额下回(IFG)是一个重要的区域，涉及各种任务，包括语言理解、言语产生、语义处理、精细运动控制、感受意识和情绪。此外，额下回参与语言连贯性的控制，帮助说话者组织语言，使言语表达更加流畅和连贯。SZAFLARSKI等针对28例慢性失语症的左半球缺血性卒中患者，采用随机、双盲、安慰剂对照试验的方法，比较了功能磁共振成像研究（fMRI）引导的iTBS组和假刺激组对PSA患者的影响，研究发现，iTBS作用于左额叶残余语言皮层即左额下回和附近区域可以改善患者语义流畅度，fMRI提示治疗后患者右半球激活减少和靠近刺激部位的左额叶语言偏侧化增加，这种从右半球到左半球激活的转变为TBS促进皮质重组提供了部分的证据。有研究报道，iTBS选择fMRI检查期间最兴奋的左额下回和周围的位置作为刺激靶点，治疗后PSA患者命名能力和语义流畅性立即改善，并持续至少3个月。GRIFFIS等报告说，左额下回接受10次iTBS治疗后，8例患者的语言任务相关反应（动词生成）有所改善，虽然缺乏对照组，但MRI数据证明了从右到左的语言偏侧化，右额下回激活的变化与流畅度的提高呈负相关关系，iTBS刺激残余左半球语言区域可能会减少与语言产生相关的对侧反应并促进卒中后残余语言区域的募集。CHOU等将iTBS（29例）作用在慢性PSA患者左Broca区患者整体语言表现方面取得了更好的结果，还提高了患者听理解能力。虽然左额下回主要与语言表达有关，但左额下回的损伤也可能影响语言的理解能力和复述能力，尤其是在复杂句子结构的理解上。左额下回与其他大脑区域的连接对于语言功能也是必要的，例如与 Wernicke区（语言理解的关键区域）的连接影响语言的理解和产生。
       言语训练结合TBS联合治疗一定程度上有益于PSA的恢复。ALLENDORFER等使用限制诱导失语症治疗(CIT)及iTBS联合治疗13例缺血性PSA患者，在iTBS刺激左额下回1h内，参与者立刻接受了45~60min的CIAT治疗，并在治疗开始后1周内(T1)、治疗完成后1周内(T2)进行语言测试，除了3例参与者(1例命名性失语症、1例完全性失语症和1例Broca失语症)之外，其余10名参与者都表现出从T1到T2波士顿命名测试评分有所改善，这表明以iTBS为基础的CIAT可能有助于提高PSA患者的命名能力。此研究样本量相对较少，且没有设置对照组，暂时无法比较TBS和CIAT发挥作用各占比。

       综上，iTBS刺激左额下回可提高PSA患者言语流畅度、命名及听理解能力，恢复过程中涉及左半球残留区的再募集及从右半球到左半球的语言偏侧化，上述研究表明左额下回的功能重组和网络连接的恢复对于语言功能的改善至关重要。

1.2 左额上回的TBS治疗

       曾有研究表明在言语恢复过程中左额上回(SFG)与额下回的功能连接增加。尽管额上回不直接参与语言的产生，但通过与大脑其他语言区域如Broca区和Wernicke区的连接，从而影响语言的流畅性和连贯性，该区还参与手势和言语的整合，影响多模态交流。REN等将PSA患者随机分为3组：左半球iTBS组(15例)、右半球cTBS组(15例)和假刺激组(14例)，刺激靶点位于左或右额上回，研究结果显示，与假刺激组相比，接受个体化功能成像引导治疗的iTBS组和cTBS组在语言功能改善方面表现更好，治疗结束后3周主要观察指标失语商iTBS组的得分提高了20.60分，cTBS组提高了19.29分，皆显著高于假刺激组，该研究还认为额上回与传统的刺激部位额下回相比更容易靶向刺激，因为该区域组织在左右大脑半球通常未受损，而在许多PSA患者中额下回和周围组织存在病变。上述研究认为左额上回可能是 TBS治疗方案的一个潜在靶点，在PSA患者中是安全且可耐受的。
1.3 左额叶背外侧的TBS治疗 

       一案例研究对1例之前从未接受过语言和言语治疗的慢性左半球缺血性卒中的老年男性患者进行了iTBS治疗，刺激部位为左额叶背外侧(DLPFC)，这个区域在认知功能中扮演着关键角色，是执行控制功能的关键区域，包括任务转换、预防干扰、抑制控制、规划和工作记忆等，这些功能对于语言的流畅交流至关重要。左额叶背外侧在处理语义时发挥作用，特别是在处理讽刺、挖苦等需要情感和社会认知加工的语言形式时活跃。
治疗前，该患者被诊断为轻度表达性失语症，伴有短期记忆障碍和语言信息处理障碍。在进行iTBS治疗的同时，患者还接受了计算机辅助的工作记忆训练，研究结果显示，患者的工作记忆、推理能力、叙事能力、沟通效率和生活质量均有显著改善，而且在言语功能的亚项中，命名和阅读能力也得到了提升，该研究提示左额叶背外侧是iTBS治疗PSA的潜在靶区，通过调节其活动可能改善语言功能。
1.4 左初级运动皮层的TBS治疗 

       初级运动皮层即M1区比Broca区等经典语言区域更容易定位，目前有一种“一石二鸟”的潜在实用方法——刺激M1区用于治疗中风患者的语言和运动障碍。一项初步研究表明M1区通过结构和/或功能连接与语言系统相连，左M1区iTBS可能会诱导PSA患者语义系统的功能连接(FC)变化，FC反映远隔脑区在功能活动上的相互作用。XU等使用800个脉冲的iTBS刺激16例PSA患者左M1区1次并结合fMRI探讨其对脑功能影响，发现iTBS干预后右额叶和左顶叶低频震荡振幅值(fALFF)降低，fALFF值反映局部脑自发神经活动，表明iTBS作用于左M1区的iTBS可抑制右侧内侧额叶的脑活动，同侧半球顶叶fALFF值下降，表明iTBS的直接效果可能不会改善认知相关顶叶区域脑神经元的兴奋性。

       综上，基于半球间抑制失衡理论模型，TBS可能通过调节左右半球间的相互作用来促进PSA患者言语功能恢复。

1.5 左Wernike区的TBS治疗

       左Wernicke区是语言理解的核心，负责处理语音和形成语义，帮助理解句子意义，参与词汇选择和语言检索，与语言记忆紧密相关，尤其是单词的听觉记忆。虽然不直接产生语言，但通过与Broca区的连接来保证语言流畅，该区受损时可能导致感觉性失语症，表现患者言语无意义，难以理解他人。该区域还与听觉皮层相连，将听觉信号转化为语言，并与Broca区共同协调语言功能。 

       VERSACE等将iTBS以随机顺序应用于缺血性卒中后患有慢性流利性失语症患者的Wernicke区、Wernicke 区的右半球同源区和初级视觉皮层，在左Wernike区进行iTBS后的5min，检测到听理解能力显著提高，这种影响随后减弱，40min后消失，未在右半球同源区和初级视觉皮层发现高度特异性变化，仍需要进一步的研究来明确TBS诱导的调节是否可以通过重复的TBS疗程以及将TBS与言语治疗相结合来增强并转化为更持久的效果。 

2、TBS作用于PSA患者右侧大脑半球的研究  

      尽管大多数TBS研究集中在PSA患者左侧大脑半球，但右侧大脑半球在PSA恢复过程中的作用同样不容忽视。近年来，研究者开始将TBS应用于PSA患者右侧大脑半球，探讨TBS对PSA患者右侧大脑半球的影响，旨在揭示其在语言功能恢复中的潜在作用机制，为失语症的临床治疗提供新的策略和理论支持。大部分研究表明针对右半球特定脑区的进行TBS刺激可以促进语言功能的恢复，但不同靶点的刺激疗效存在差异。与大部分研究集中于刺激左额下回相似，右额下回尤其受到关注。 

2.1 右额下回的TBS治疗 

       既往研究表明使用针对右额下回的抑制性刺激有助于促进 PSA患者的康复。有研究认为虽然在PSA患者左侧大脑半球进行高频刺激效果良好，但在右侧大脑半球上使用低频刺激治疗的效应更长。GEORGIOU等招募了6例PSA患者，3人接受1Hz rTMS治疗，其余3人接受cTBS治疗，选取右额下回后部(pIFG)作为刺激靶点，两组皆有自发表达、命名和阅读改善的趋势，其中一位接受cTBS治疗并随访长达两年的参与者表明，她在治疗后两个月理解和阅读能力显著改善至少持续了2年。该研究建议将右额下回后部的抑制性TMS作为一种促进PSA患者语言恢复的独立治疗方法。额下回后部影响言语表达流畅性，对该区的抑制可随神经可塑性伸展方向，影响整个言语网络。

       有研究人员在PSA恢复期患者右额下回三角部(PTr)施用cTBS，通过促进单词检索期间的语音访问来增强命名，表明命名障碍局限于此处理阶段的个体可能最有可能受益。GEORGIOU等在2名慢性PSA患者右额下回三角部上进行神经导航下cTBS独立治疗，研究结果显示，治疗后患者听理解、言语表达能力有所改善，生活质量也有所改善。有研究显示iTBS作用于右额下回三角部结合旋律语调疗法治疗PSA患者后，患者语言流利度和短语重复性有所改善。 

       上述研究表明将cTBS作用于PSA患者的右额下回可能改善PSA患者自发表达、命名和阅读能力，结合患者实际失语情况可选择该区作为重要刺靶点。 

2.2 右颞上回后部的TBS治疗

       ZHENG等将34例PSA患者分为cTBS组及假刺激2组，分别对患者Wernicke区域同源的区域即右颞上回后部(pSTG)进行了15次40s抑制性cTBS或假刺激，然后进行30min的言语训练，治疗后进行西方失语症成套测验(WAB)评分，cTBS组的失语商、听理解、复述能力高于假刺激组，结合fMRI研究结果表明，右颞上回后部的cTBS可能通过抑制右额叶-丘脑-小脑回路的内在活性和增强右颞顶区的参与来改善语言产生。 

2.3 右唇部运动皮层的TBS治疗 

      有研究认为运动皮层有助于PSA的恢复，它参与了单词的产生，该研究针对3例患有语音缺陷的PSA患者的右唇部运动皮层使用cTBS，发现可以改善患者的命名能力。 

3、TBS作用于PSA患者多个靶点的研究  

       如上所述，虽然TBS刺激单一靶点可以改善PSA患者的某项或多项言语功能，但单一靶点刺激很难改善PSA患者所有言语亚项功能。先进的影像学技术发现PSA患者参与语言功能恢复的脑区不止一个，实际上PSA患者的失语类型及临床表现也互不相同，仅刺激单个特定脑区难以改善或相同程度地改善PSA患者所有言语亚项功能。这种差异性提示临床人员在制定治疗计划时，为达到精准康复治疗，可根据临床研究并结合患者实际具体临床症状和损伤部位选择合适的多靶点刺激方案。近年来部分双侧多靶点刺激研究表示PSA患者言语功能恢复有利。 

3.1 双侧半球的多靶点TBS治疗

       KHEDR等第一个进行双侧半球多靶点rTMS刺激，将PSA患者随机分为双侧半球Broca区刺激组(实验组)和假刺激组(对照组)，实验组采用右Broca区给予低频rTMS(1Hz)及左Broca区的高频刺激(20Hz)，两组皆联合言语训练连续治疗10天，结果发现实验组患者理解、命名、重复和流畅度功能较对照组改善明显。该研究使用了双侧半球的多靶点治疗，除了试图消除从非优势半球对优势半球的抑制作用外，还试图加强代谢功能障碍区域内的神经连接。

       VUKSANOVIĆ等报告了1例慢性卒中后非流利失语症患者左Broca区iTBS、与右侧同源区cTBS相结合的研究，结果显示该患者命题言语、语义流畅性、短期语言记忆和语言学习显著改善。闫芳等对48例PSA患者先给予右Broca区低频rTMS(1Hz)，再给予左Broca区高频rTMS(10Hz)，与接受常规言语的对照组相比，双侧半球多靶点刺激组患者言语改善更为明显。 

3.2 单侧半球的多靶点TBS治疗 

       也有研究正在开展单侧多靶点刺激方案治疗PSA研究。HUANG等经样本量计算预计招募60例PSA患者随机分为cTBS组(30例)和假刺激组(30例)，假刺激组采用假刺激及言语训练，cTBS组采用每周5天，连续3周的cTBS模式依次刺激PSA患者右额下回、颞上回、额上回，并结合言语训练，该方案可能帮助言语功能达到较为全面的恢复效果。 

       TBS的治疗过程极为迅速，即便是对多个脑区进行刺激，其所需的时间也远远少于传统TMS治疗，这种时间效率的显著提升，使得TBS多靶点刺激方案在临床应用中具有更高的可行性。单靶点刺激的治疗时间较短，但其对改善言语功能亚项的效果相对有限。相比之下，多靶点刺激的治疗时间较长，但能够广泛地影响神经网络，在改善言语功能亚项上实现了各靶点之间的互补效果。有研究认为大脑中动脉完全闭塞的患者不适合接受双侧半球刺激，由于左Broca区受损严重，更适合增强右同源区的激活。因此，应根据患者的实际言语功能状况和时间安排来选择合适的治疗方案。 

三、小结与展望

       已有的研究显示，iTBS刺激左额下回、左Wernicke区、左额叶背外侧以及cTBS刺激右额下回后部、右额下回三角部、右颞上回后部及右唇部运动皮层均可改善PSA患者的言语功能，但不同的刺激部位对患者语言功能亚项的影响不尽相同。iTBS刺激左额下回在改善PSA患者整体言语功能的同时对命名和语义流畅度的改善相对更加明显，刺激正面影响。cTBS左Wernicke区可观察到对听理解能力的促进，而刺激左额叶背外侧则对命名和阅读能力有一定的刺激右额下回后部有助于提升PSA患者的自发表达、命名和阅读能力，刺激右额下回三角部可增强命名能力、听理解和言语表达能力，刺激右颞上回后部则侧重改善听理解和复述能力，刺激右唇部运动皮层可能对命名能力有所提升。因此在临床上治疗PSA患者时，应针对不同类型的PSA患者以及PSA患者的不同失语表现选择不同的刺激靶点，精准改善患者对应的言语功能，即可采取多靶点的互补作用，也可选择多靶点的叠加作用。值得重视的是，TBS刺激治疗时间短，在多靶点刺激上具有操作上的优势，更具有可行性。

       除了本文提到的刺激靶点，影像学技术的进步使得越来越多的脑区被发现可能参与语言的功能活动。有研究者认为，小脑在PSA患者言语功能恢复、调节大脑半球语言网络和语言学习机制方面具有重要作用。张晓彤等研究发现PSA患者右小脑CrusⅠ、Ⅱ分别对左额中回、左额下回三角部的有效连接增强，右小脑可能是PSA患者促进语言恢复的潜在调控位点。SEBASTIAN等和ZHENG等认为对于左半球具有不同病变部位和大小的失语症人群来说右小脑可能是促进PSA患者言语功能康复的最佳刺激部位。因此，今后PSA患者的TBS治疗还需要要寻找更多的刺激靶点，并根据患者的语言功能选择相应的刺激靶点及/或多靶点治疗。

       此外，现有的研究局限于探讨TBS刺激PSA患者言语功能改善的短期效果，缺乏长期效果的临床数据，今后的研究可以使用西方失语症成套测验、脑卒中失语症生活质量量表等专业的神经心理学量表，继续跟踪患者治疗后半年或者1年的语言功能评分、生活质量评分等指标的变化来评估患者长期疗效，结合功能磁共振成像、近红外脑功能成像等影像学技术观察PSA患者脑结构及脑功能的变化，进一步探讨TBS治疗PSA的脑机制，为PSA的精准治疗提供理论基础。

注文章出处：方群,戴燕红,王红等.基于大脑皮层不同刺激靶点探讨Theta爆发式经颅磁刺激对卒中后失语症的影响.[J].康复学报.2025.