强迫障碍(obsessive-compulsive disorder,OCD)是一种以强迫观念、强迫行为等症状为主要表现的精神障碍,其病因较为复杂,遗传因素、生理因素、心理因素以及人格特质对其形成都有一定的影响,迄今为止OCD的病因及发病机制尚无最终定论。全球范围内OCD终身患病率约为0.8%~3.0%,约56%~83%的OCD患者至少共患一种其他精神障碍,如抑郁、焦虑等,是OCD 容易误诊、漏诊的原因之一。OCD致残率较高,不仅严重影响患者的社会功能和生活质量,也增加了家庭成员的照料难度。

目前关于OCD可选择的有效治疗方案仍然较为有限。目前,临床上将选择性5-羟色胺再摄取抑制剂以及认知行为疗法作为OCD的一线治疗。然而,上述两种方法联合治疗的效果有时并不理想,一项研究表明仅20%的患者对治疗有效,66%的患者部分缓解,另一项研究则有超过40%的患者在初始治疗后几十年仍有临床症状,甚至导致高度残疾。探索全新的OCD治疗方案成为现阶段精神科临床医生研究的重要方向之一，重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)等物理治疗方法受到更多的关注。本文就经颅磁刺激(trascranial magnetie stimulation,TMS)在OCD中的研究和应用进展进行综述。

一、rTMS的作用原理

rTMS是一种无创的脑刺激方法,其利用线圈中瞬变电流产生的磁场穿透颅骨,产生感应电流刺激皮质神经轴突去极化,从而激活局部神经回路,改变头皮下2.5~3cm皮质的兴奋性。线圈的类型、刺激的位置及角度、刺激的频率以及大脑与线圈之间的距离等都将影响感应电流。其中,刺激频率是决定TMS诱导大脑皮质产生兴奋性的主要因素,且长期坚持特定频率的TMS治疗可以改变神经细胞突触的可塑性,达到减少强迫症状,帮助患者康复的目的。

二、OCD的起病机制

临床上,OCD患者反复出现侵入性思维或为减少焦虑而进行的仪式化行为,这些症状与痛苦耐受性降低和情绪反应增强有关,故有研究者认为这可能与涉及情绪处理的大脑腹侧区域的过度激活有关,同时与大脑背侧区域的认知控制缺陷也存在一定的关系。近年来,随着神经成像技术的发展,我们对OCD涉及的神经环路有了更深人的了解。大量研究表明,OCD的发病与皮质-纹状体-丘脑-皮质(cortico-striatal-thalamic-cortical,CSTC)环路密切相关。CSTC环路由多个平行且相互连接的环路组成,包括从特定的皮质区域投射到特定的纹状体和丘脑的次级区域的直接通路和间接通路,并反复投射至大脑皮质。直接通路作为正反馈循环,增加了皮质的兴奋效应,而间接通路是降低皮质兴奋性的负反馈循环,正常人对于行为的调节依赖于上述两个反馈的平衡。故当CSTC环路结构异常、整体或部分功能受损时,OCD患者将出现各种不同的强迫症状。

三、rTMS治疗OCD的常用位点

rTMS对不同大脑区域的刺激已被证明对治疗OCD症状有效,这些区域主要包括背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)、辅助运动区皮质(supplementary motor area,SMA)和眶额皮质( orbitofrontacortex,OFC),研究表明这些皮质区域不仅在OCD患者中过度激活,也是 CSTC环路涉及的3个主要区域。目前对OC D患者的rTMS最佳治疗频率和部位尚未达成共识,但对上述3个区域的低频rTMS(≤1Hz)和高频rTMS(>5 Hz)已在各种研究中显示可缓解强迫症状。

前额叶皮质(prefrontal cortex,PFC):PFC位于大脑的最前端，覆盖额叶前部,主要包括背内侧前额叶皮质(dorsomedial prefrontal cortex,DMPFC)、DLPFC及OFC3部分,其通过与各脑区之间的广泛连接帮助我们保持高级认知功能,如工作记忆、行为抑制与决策、情绪调控、社交控制等。人类神经影像学研究表明,OCD症状的出现与PFC区域的异常活动有关,而DMPFC、DLPFC及OFC位置较为表浅rTMS产生的磁场能对上述区域产生相应的作用,故目前的研究大多在其中展开。

背外侧前额叶皮质:1996年,Greenberg等对12例OCD患者分别从左、右侧DLPFC进行20Hz的高频rTMS刺激,并在刺激中、刺激后30 min、刺激后8h利用耶鲁布朗强迫症状量表(Yale-Brown obsessive compulsive scale,Y-BOCS)对患者的强迫行为及强迫思维进行评估,结果发现刺激右侧DLPFC会使OCD患者强迫行为评分较基线显著下降,刺激左侧DLPFC强迫行为评分主要在刺激期间有轻微下降,但刺激后无显著下降;强迫思维在刺激后没有明显改变。Mansur等将30例难治性OCD患者随机分配到高频rTMS(10Hz,110%运动阈值)组和伪刺激组,对患者右侧DLPFC进行为期6周的刺激,并在治疗后进行了6周的随访,结果显示真刺激组对OCD症状疗效优于伪刺激组。另外,国内一项Meta分析提示rTMS刺激DLPFC区域,对OCD症状的改善是有效的。

背内侧前额叶皮质:目前在rTMS治疗OCD患者强迫症状的研究中,针对DMPFC的研究较为有限。Bonato等首次将DMPFC作为刺激靶点,对20例OCD患者进行了刺激频率为10Hz、刺激强度为120%运动阈值的高频rTMS治疗,并且与40名未经rTMS治疗的健康人群进行对照,结果显示50%的患者的Y-BOCS评分降低了50%以上。

综上,PEC尤其是DLPFC作为rTMS刺激靶点,已被证实对OCD症状有缓解作用,值得我们对其为靶点的刺激参数(刺激频率、刺激强度、治疗周期等)进行进一步的探索。

眶额皮质: Rufini等以左侧OFC作为靶点对16例OCD患者进行1Hz的低频rTMS治疗,在治疗结束后的第10周,治疗组与对照组相比Y-BOCS评分均显著降低(P均<0.02),第12周时治疗组的评分也显著降低(P<0.06),故认为低频rTMS刺激左侧OFC可以缓解OCD症状,但其疗效具有时间有限性。Nauczyciel等将右侧OFC作为刺激靶点对19例OCD患者进行2个治疗周期为1周的rTMS治疗期(1周为1Hz的低频rTMS治疗,1周为伪刺激治疗,且2次治疗期间间隔1个月的洗脱期),患者被随机分为两组,一组先进行真刺激再进行伪刺激,另一组先进行伪刺激后进行真刺激,结果发现刺激右侧OFC也可显著降低强迫行为水平,但疗效持续时间有限,并未超过1个洗脱期,这说明右侧OFC虽然为有效刺激靶点,但对OCD症状的疗效具有时间局限性。此外,强迫行为的减少与OFC代谢的降低可能存在显著相关性。Singh等利用1Hz的低频rTMS分别刺激79例难治性OCD患者的双侧SMA(46例)和左侧OFC(33例),其中45例患者符合部分缓解标准(Y-BOCS减分率>25%),32例患者显示完全缓解(Y-BOCS减分率≥35%),且SMA组与OFC组结果没有显著差异，这说明无论是SMA还是OFC作为rTMS刺激靶点,对OCD症状均有效,且研究者提出较高的基线Y-BOCS总分和共患抑郁障碍可能是rTMS治疗效果欠佳的显著预测因素。

运动辅助区:运动辅助区位于大脑半球内侧面及初级运动皮质前方,根据功能结构差异,运动辅助区又可细分为SMA及前运动辅助区(presupplementary motor area，preSMA)。

SMA主要参与自身运动的产生并对运动加以控制。根据Rehn等的Meta分析显示,SMA 是OCD患者rTMS刺激最相关的皮质靶点。Rostami等65例经过低频rTMS(1Hz,120%运动阈值)治疗的难治性OCD患者进行了回顾性分析,其中SMA组和DLPFC组患者Y-BOCS和Beck焦虑/抑郁量表得分显著降低,有46.2%的患者对rTMS有反应,但两组间缓解率无显著差异。Mantovani等利用MRI引导的个性化低频rTMS(1Hz,110%运动阈值)刺激患者双侧SMA,患者的强迫症状得到显著改善,并且治疗效果持续3个月以上。同一研究团队利用不同刺激强度,对21例OCD患者双侧SMA区域进行低频 rTMS(1Hz,100%运动阈值)刺激,与伪刺激组对比,也得到了阳性结果。Lee等研究发现1Hz的低频rTMS刺激难治性OCD患者的SMA可显著改善其强迫行为,但对强迫观念的改善效果欠佳。有文献报道称短时间高频rTMS可增强低频rTMS的抑制作用,故Vidya等在试验初始10min内给予患者6 Hz范围内的高频启动刺激,而后对治疗组患者的SMA予以1Hz的低频rTMS治疗,结果显示患者的强迫行为有所减少,但Y-BOCS总分并无显著改变,这也是首个在治疗前给予高频启动刺激的试验。Pallanti等将50 例难治性OCD患者随机分为药物治疗组和低频rTMS组,分别予以为期3周的抗抑郁药治疗及低频 rTMS(1Hz,100%运动阈值)治疗刺激患者SMA,其中rTMS治疗组中有2/3的受试者对治疗有反应,而在常规药物组中只有1/4的受试者有反应。

神经影像学和神经生理学研究表明,SMA在OCD患者中过度活跃,并且参与了反应抑制的认知过程。另有研究表明在OCD患者未出现强迫症状的一级亲属中,SMA同样存在过度活跃的情况,故SAM是针对OCD患者rTMS治疗中有待进一步探索的目标靶点之一。

与SMA不同,pre-SMA的功能主要与学习新运动、形成新的运动序列有关。国内有研究团队为验证低频rTMS刺激pre-SMA对OCD患者的疗效,将患者分为pre-SMA组、DLPFC组及对照组,利用低频rTMS(1Hz,110%运动阈值)对患者进行治疗,治疗12周末时pre-SMA组的 Y-BOCS量表评分显著低于对照组,但与DLPFC组比较,pre-SMA组Y-BOCS评分减分率较低,且疗效出现时间滞后。但Hegde等针对pre-SMA的研究表明,低频rTMS对于难治性OCD的治疗可能无效,Arumugham 等的研究得出了相同的结论,这提示我们pre-SMA虽然可以作为低频rTMS的有效刺激靶点,但在OCD治疗早期疗效欠佳,可以在今后的实验中继续验证其疗效及起效时间。

目前国内关于pre-SMA的研究较少,国外有研究发现,pre-SMA与强迫行为、习惯化行为的形成以及OCD的严重程度有关,且认为pre-SMA过度活跃是OCD的一种神经认知内表型,这提示我们应当继续探索pre-SMA作为刺激靶点在OCD患者rTMS治疗中的应用。

四、爆发模式脉冲刺激(theta burst stimulation,TBS)

TBS是rTMS治疗的一种刺激模式,分为间歇爆发模式脉冲刺激( intermittent theta burst stimulation,iTBS)和连续爆发模式脉冲刺激(continuous theta burst stimulation,cTBS),前者对大脑皮质起兴奋作用,后者对大脑皮质起抑制作用,与传统的rTMS相比,TBS采用了更低的刺激强度和更短的刺激时间,可对突触的可塑性产生更快速、更持久的影响。

研究者认为OCD症状的出现是由于大脑皮质的过度激活,故目前研究多采用cTBS对OCD患者进行干预。Harika-Germameau等首次采用随机对照试验评估了cTBS作用于SMA治疗难治性OCD患者的疗效和耐受性,其将30例难治性OCD患者随机分为真刺激组与伪刺激组,对真刺激组进行刺激强度为70%静息运动阈值、为期6周的cTBS治疗,并在基线、治疗结束和治疗结束后6周末对患者进行评估。结果显示,使用cTBS治疗SMA是安全的,但其对强迫症状的改善是有限的。Dutta等则采用cTBS刺激OCD患者的左侧 OFC区域,结果显示经过刺激后,患者的焦虑症状有所缓解,但对强迫症状的疗效欠佳,这与Rumni等的研究结果相反,故研究者认为焦虑症状可能先于强迫症状得到改善,但是否能将OFC作为cTBS改善强迫症状的刺激靶点,需要我们更长时间的随访调査。Naro等对5例药物反应不佳的OCD患者使用iTBS进行干预,刺激患者左侧DLPFC,结果显示所有患者的强迫症状在治疗后1个月内均有改善,其中4例患者强迫症状的改善在3个月内仍有效果,这提示 iTBS刺激L-DLPFC可能是改善OCD患者强迫症状的可行方法之一。过去的一项个案报道显示,一方面cTBS可以通过抑制右侧PFC兴奋性从而改善强迫症状,另一方面,iTBS刺激左侧 DLPFC可改善抑郁症状,且功能性碳共振成像结果支持了该临床结果。上述研究提示我们，TBS有望成为治疗OCD患者强迫症状的有效方法之一,目前对TBS的随机对照研究较少,且对不同位点的治疗效果尚有争议,在今后的研究中我们可以继续探索TBS治疗OCD患者的有效位点、刺激频率等。

此外，深部经颅磁刺激(deep transcranial magnetic stimulation,dTMs)是目前临床上可供选择的另一种经颅刺激治疗方法,与传统TMS线圈不同,dTMS采用H型线圈,该种线圈专门用于刺激内侧前额叶(medial prefrontal cortex,mPFC)及ACC,其刺激深度可达皮质下6cm左右。在OCD患者中,mPFC及ACC在静息时便较正常人活跃,在症状激发后进一步过度活跃,而在成功治疗后,它们的活动性降低。Carmi等研究结果显示HF-dTMS可明显改善难治性OCD患者强迫症状。Storch等研究结果表明,基线Y-BOCS总分越高,dTMS治疗后Y-BOCS总分下降越明显,据此推测基线OCD症状的严重程度可作为dTMS疗效的预测因子。上述研究提示我们,高频dTMS对难治性OCD患者具有较好的效果,且以mPFC/ACC为刺激靶点的高频dTMS可能是一种针对中重度或难治性OCD的有效方法。若想探究不同频率dTMS刺激OCD患者的其他靶点能否改善其强迫症状，需要我们今后进行更多的试验来探索。

五、TMS的安全性

rTMS的刺激深度可能与安全性有关,其常见副作用主要包括轻度头痛、头皮不适、颈部疼痛和情绪波动等,但上述多项研究表明真刺激组与伪刺激组在副作用的出现概率上差异并无统计学意义,这也进一步证明rTMS对于OCD的治疗是安全、可行、有效的。

六、总结与展望

综上所述,作为近年来新兴的一种无创脑刺激方法,rTMS可通过改变大脑皮质相关环路的兴奋性,改善OCD患者的强迫症状。目前对于OFC、SMA作为刺激靶点的研究表明,rTMS对OCD症状的改善较为明确,但对于rTMS治疗OCD症状的最佳参数(如刺激频率、刺激强度、每次持续刺激时间、治疗周期等)尚未达成共识,这需要我们在今后,开展更大规模、随访时间更长的研究,以找出针对OCD具有明确疗效的刺激参数或参数范围,进而提高rTMS在临床工作中治疗OCD状的有效性。此外,目前基于磁共振成像和神经导航技术引导下对治疗靶点的精准定位的研究逐渐开展,并应用在OCD患者当中。既往研究中由于研究者对刺激靶点定位不准确,可能导致结果出现差异,神经导航技术结合功能性磁共振成像在治疗前对OCD患者刺激靶点进行定位,将提高刺激的准确度,这提示我们下一步研究中可以尝试该定位方法,实现对OCD患者的精准治疗,并更加有效地缓解OCD患者的痛苦。

注文章出处：杜若南,罗阳,黄伟皓等.经颅磁刺激治疗强迫障碍的研究进展.[J].临床精神医学杂志.2024.34（6）:500-504.