工作记忆的实现涉及许多脑区的协调活动。一项关于健康对照n-back范式工作记忆任务下功能神经影像研究的Meta分析显示,执行n-back任务会激活外侧前运动皮层、背侧扣带回和内侧前运动皮层、背外侧和腹外侧前额叶、额极、内侧和外侧后顶叶。

       研究发现SZ患者在执行工作记忆任务时存在着背外侧前额叶( dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)和后顶叶(posterior parietal cortex,PPC)等脑区的激活异常。例如,FBIRN(functional imaging biomedical informatics research network)联盟的一项多中心功能磁共振成像研究发现,随着记忆负荷从低到中等程度的增加,SZ患者血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent,BOLD)信号变化程度要高于健康对照;提示SZ患者的工作记忆缺陷与DLPFC的“效率低下有关"。而且相比于健康对照,SZ患者工作记忆相关的从前额叶到顶叶的有效连接是减少的。此外,针对SZ患者的工作记忆训练研究发现,训练后被试工作记忆任务表现得到提高,DLPFC和PPC的激活也发生改变。综上所述,DLPFC和PPC均是SZ工作记忆缺陷相关的重要脑区。

三、rTMS治疗SZ工作记忆缺陷的效果

1、rTMS治疗SZ的有效性

1.1 20Hz rTMS的疗效   

      Levkovitz等于2011年报道了一项无对照组的开放标签研究,对10例具有主要阴性症状的SZ患者在药物治疗基础上进行4周rTMS治疗,利用20Hz深部TMS刺激左侧DLPFC,发现治疗后患者的空间工作记忆得到改善。Barr等进行了随机对照双盲初步试验,将27例慢性SZ患者随机分成rTMS治疗组以及伪刺激组,20Hz rTMS刺激双侧DLPFC,使用n-back任务评估工作记忆,治疗4周后发现相比于伪刺激组,rTMS治疗明显提高了患者3-back任务的准确度(Cohen’s d=0.92),基本恢复到健康对照水平。Francis等参照Barr等的研究设计,针对19例早期SZ谱系障碍患者进行了一项随机对照双盲研究,20Hz rTMS刺激双侧DLPFC,使用简明精神分裂症认知评估测验(brief assessment of cognition in schizophrenia,BACS)评估神经认知,其中数字排序任务考察工作记忆,治疗2周以及随访2周发现尽管rTMS明显改善了其它维度的神经认知,但未能改善工作记忆。但Gileken等针对21例SZ患者的随机对照双盲研究发现,20Hz rTMS刺激双侧DPFC 4周可改善患者的注意力,言语工作记忆以及信息加工速度等。

1.2 10Hz rTMS的疗效

      Prikryl等对30例具有主要阴性症状的男性SZ患者进行了随机对照双盲研究,10Hz rTMS刺激左侧DLPFC 3周,言语流畅性任务评估工作记忆,发现相比于伪刺激,rTMS治疗未能改善患者的工作记忆。此后Hasan等进行了一项纳入156例SZ患者的多中心随机对照双盲研究,结果发现10Hz rTMS刺激左侧DIPFC 3周未能改善患者的各项认知功能。

1.3 不同刺激参数rTMS疗效的比较

       rTMS的治疗效果可能部分取决于刺激参数的设置,目前研究者们也进行了一些直接比较 rTMS不同刺激参数的研究。Xiu等比较了不同频率的神经导航下rTMS对SZ患者的认知改善效果,发现刺激左侧DLPFC 8周后20Hz而非10Hz的rTMS可改善患者的即刻记忆,但在6个月随访时发现,无论20 Hz或10 Hz rTMS组的患者均表现出延迟的认知功能提高。刘旭恩等比较了不同rTMS模式(θ短阵快速脉冲刺激、10Hz和20Hz rTMS)对SZ患者认知功能的影响,刺激左侧DLPFC 2个月后,发现在信息加工速度测验上θ短阵快速脉冲刺激的改善效果优于其他刺激模式,而在视空间工作记忆测验上20Hz rTMS的改善效果最佳。甄凤亚等则比较了不同刺激靶点(左、右侧DLPFC)的rTMS对SZ患者认知功能的改善作用,发现刺激左侧DLPEC可改善患者的工作记忆、信息加工速度、执行功能等多项认知功能,而刺激右侧DLPFC仅能改善患者的信息加工速度。以上研究提示不同刺激频率、模式及靶点均可能导致rTMS认知改善效果的明显差异。最新一项Meta分析整合现有证据发现,rTMS未能改善多种精神障碍的神经认知缺陷,亟待新方案的高质量临床试验证据。

1.4 rTMS联合行为疗法的疗效

       此外,Li等探究了不同干预方法(rTMS、家庭干预、rTMS联合家庭干预)对SZ患者认知功能的效果,纳入200例首发未用药SZ,经过12周的治疗后,发现10Hz rTMS联合家庭干预的认知改善效果最优,rTMS和家庭干预间存在着一定的协同作用；提示rTMS联合心理疗法可能具有更好的认知改善效果。而Thirthalli等则考察认知矫正治疗前进行连续rTMS治疗的认知增益作用,纳人28例SZ,采用磁共振引导下20Hz rTMS治疗3周,结果显示治疗后认知矫正治疗联合伪刺激组在一般智力、工作记忆等测验中表现更优,rTMS的联合未能提供额外的认知获益;表明rTMS和行为疗法的联合效果尚不明确,联合方式有待考究。

2、rTMS治疗SZ的安全性

        rTMS的治疗通常是耐受良好的,常见的不良反应包括局部疼痛、耳鸣、疲劳、心率增加等。但这些不良反应通常是轻微、短暂、可逆的,随着治疗次数的增加,上述不良反应会逐渐减轻甚至消失。最严重但罕见的不良反应是癫痫发作,但rTMS引起的癫痫发作持续时间通常是短暂的,不需要特殊的药物治疗,也不会产生持久的影响。

3、可能机制

       目前关于rTMS治疗工作记忆缺陷的机制研究还相对较少。Barr等的研究显示,相比于健康对照,SZ患者在执行工作记忆任务期间的伽马振荡活动是过度的,而刺激DLPFC的高频rTMS可降低任务期间的额叶伽马振荡。Noda等发现刺激DLPFC的高频rTMS可增强抑郁症患者的theta相位与gamma振幅的耦合,而耦合的增强与工作记忆能力的提高密切相关。进一步的研究发现,rTMS也可增加患者左侧的海马体积,且左侧海马体积的增加与左侧中央区theta相位与gamma振幅的耦合增强密切相关。Li等采用高频rTMS刺激顶上小叶,发现rTMS可提高工作记忆任务“保持”阶段的前额叶与顶叶间的连通性。

四、目前研究的局限性

       目前研究还存在着诸多不足,包括:①样本量小;②不同研究的刺激方案不一致,限制了研究间的可比性;③DLPFC和PPC均是SZ工作记忆缺陷的重要脑区,但既往均未以PPC为刺激靶点进行研究;④工作记忆的评估工具单一,不能全面评估rTMS治疗对工作记忆各维度改善的效果。因此,进一步的研究需要克服这些局限性,探究rTMS对SZ患者工作记忆缺陷的确切疗效。

五、总结与展望

       rTMS治疗SZ工作记忆缺陷的研究仍然处于早期探索性阶段,虽然有研究显示rTMS可能明显改善SZ的工作记忆,但结果需要得到重复验证,基于现有证据远远不足以得出确定性结论。下一步的研究方向有:①优化研究设计,如筛选出具有工作记忆缺陷的SZ患者,选择多种工作记忆的评估任务;②探索针对工作记忆缺陷的rTMS干预方案,确定最佳干预参数;③设计样本量更大、设计严谨的研究以验证既往研究结果;④从基因分子、神经生理、神经影像等多个维度探索rTMS的生物效应机制。随着研究的丰富和深入，rTMS有望成为改善SZ工作记忆缺陷的重要手段。

注文章出处：候文鹏,李先宾,王传跃.重复经颅磁刺激改善精神分裂症工作记忆缺陷的研究进展.[J].临床精神医学杂志.2023.33（2）:154-156.