超过60%的脑卒中患者存在不同程度的上肢运动功能障碍，常导致患者日常生活活动能力受到不同程度的限制。改善上肢运动功能是卒中康复的重要目标。目前恢复上肢功能的治疗方法主要包括药物治疗、物理疗法、作业疗法等传统疗法，但其疗效有限。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一种无痛无创、耐受性好的神经调控技术，最早由Baker等提出，目前应用广泛。TMS有多种刺激模式，现阶段应用的主要有重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、θ节律爆发式磁刺激（theta burst stimulation，TBS）、成对关联刺激（paired associative stimulation，PAS）等。本研究主要对不同模式的TMS治疗脑卒中上肢运动功能障碍的应用研究进展进行综述。

一、TMS在脑卒中运动功能康复中的作用机制

        目前认为TMS在脑卒中运动康复中的作用机制与神经可塑性有关。神经可塑性主要为突触连接和各种结构兴奋性的改变以及相关的运动适应，局部rTMS刺激可能通过调节钙离子内流至突触后神经元的数量产生长时程增强（long-term potentiation，LTP）或长时程抑制（long-term depression，LTD）效应，从而调节局部大脑皮质的兴奋性，并可通过突触间作用使其在远端产生治疗作用。

        TMS可以调节大脑半球皮质兴奋性双相平衡，其在脑卒中运动康复中的应用模型之一是基于半球间竞争抑制（interhemispheric inhibition，IHI）理论的半球间竞争模型，该模型认为正常情况下双侧大脑半球之间存在相互竞争抑制的平衡，而脑卒中破坏了该平衡，导致患侧半球皮质兴奋性异常降低，健侧半球皮质兴奋性异常增高，进而导致健侧半球过度抑制患侧半球，影响运动功能的恢复。Murase等发现慢性皮质下卒中患者偏瘫手运动时，健侧M1区对患侧M1区抑制异常增高，且异常增高的抑制对运动功能恢复不利。基于此理论模型，一般将兴奋性刺激应用于患侧半球，抑制性刺激应用于健侧半球，以此恢复双侧大脑半球平衡从而改善运动功能。另一种模型为代偿模型，其与半球间竞争模型完全相反。代偿模型认为残留网络的活动取代了受损网络失去的功能，健侧半球的活动有助于卒中后的功能恢复，Wang等发现10Hz健侧rTMS能够促进脑卒中后重度偏瘫患者的运动恢复且疗效优于1Hz健侧rTMS和假刺激，这一发现为代偿模型提供了支持。由于2种模型的观点相反，无法完全解释全部脑卒中患者上肢功能的康复机制，因此Di等将2种模型组合成一个新的模型，即双相平衡恢复模型。该模型引入了结构保留度概念，结构保留度的高低决定了半球间竞争模型是否优于代偿模型，认为脑损伤后损伤较轻、结构保留程度较高的患者适用半球间竞争模型恢复运动功能，反之脑损伤较重、结构保留程度较少的患者适用代偿模型恢复运动功能。一项研究验证了双相平衡恢复模型，Wang等利用弥散张量成像技术根据皮质脊髓束（corticospinal tract，CST）完整性将患者分为高CST组和低CST组，2组患者分别再随机分为健侧低频刺激组、健侧高频刺激组、假刺激组，结果发现健侧高频刺激能够改善低CST组患者上肢功能，健侧低频刺激在高CST组患者中的疗效最佳。

        此外，TMS还能通过调节脑血流量、调节神经递质、激活神经通路、改善神经元微环境，调节干细胞增殖分化等机制影响脑卒中患者的运动恢复。

二、rTMS在脑卒中上肢运动功能康复中的应用

          rTMS治疗是在患者头部给予的重复、连续、有规律的脉冲刺激，可影响大脑内的生物电活动。根据频率的不同可分为低频（≤1Hz）rTMS（low frequency rTMS，LF-rTMS）和高频（≥5Hz）rTMS（high frequency rTMS，HF-rTMS）；LF-rTMS对皮质有抑制作用，HF-rTMS对皮质产生兴奋作用。

1、LF-rTMS

        LF-rTMS有助于不同病程脑卒中患者上肢运动功能的恢复，刺激频率多设置为1Hz。根据rTMS治疗应用循证指南，1Hz rTMS改善急性期脑卒中患者手功能有明显疗效。Matsuura等利用1Hz rTMS连续5天干预急性期脑卒中患者健侧M1区，发现患侧上肢运动功能显著改善。Li等发现经过2周的LF-rTMS治疗后，亚急性期脑卒中患者运动功能明显改善。Du等用1Hz和3Hz rTMS干预急性期与亚急性期脑卒中患者，发现2组患者运动功能较对照组都有更大改善且改善效果持续到治疗结束后3个月；且1Hz rTMS较3Hz产生更深远的影响。Aşkın等对脑卒中慢性期患者进行了为期2周的1Hz rTMS对照试验，发现实验组的Fugl-Meyer上肢运动功能评定量表（fugl-meyer assessment upper extremity scale，FMA-UE）评分较对照组显著增加，另一项研究也有类似发现。Li等和Du等研究还分别采用神经电生理和功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术评价皮质兴奋性的变化，发现经过LF-rTMS治疗后健侧大脑皮质兴奋性明显降低。另一项研究也证明了脑卒中患者经过LF-rTMS治疗后上肢运动功能恢复与大脑半球间平衡改善有关。无论急性期、亚急性期、慢性期，LF-rTMS均能有效改善患者上肢功能，且可能通过降低健侧M1皮质兴奋性改善大脑半球间平衡发挥作用。

2、HF-rTMS

        HF-rTMS改善脑卒中患者上肢运动功能的有效性已经得到证实。目前HF-rTMS应用于脑卒中上肢运动功能障碍患者的频率有所不同，多为5Hz、10Hz、20Hz。肖常林等应用3Hz rTMS治疗脑卒中患者手功能，发现10次治疗可促进脑卒中患者手功能的恢复。Guan等采用5Hz rTMS干预急性期脑卒中患者患侧M1区，发现在连续10次治疗后实验组的FMA-UE评分明显改善且在1年后随访发现上肢运动功能改善效果仍然存在。一项Meta分析表明≥10Hz rTMS在提高FMA-UE评分时优于常规治疗及3Hz、5Hz rTMS，临床上可首选≥10Hz rTMS改善脑卒中上肢运动功能障碍。Du等用10Hz rTMS治疗早期缺血性脑卒中患者5天，发现治疗后10Hz rTMS组FMA-UE评分明显增加，患侧皮质兴奋性指标明显改善，fMRI显示运动诱发使患侧M1区、辅助运动区活动明显增强且患侧M1区的运动激活与运功功能改善显著相关。李吉旭等也同样证实了10Hz rTMS能够显著改善脑卒中患者上肢运动功能。Ke等也发现20Hz rTMS能够改善脑卒中早期患者上肢运动功能。目前对于不同频率的HF-rTMS治疗脑卒中后上肢运动功能障碍效果均有相应的研究支持，而不同频率HF-rTMS间的比较研究较少，对于HF-rTMS恢复脑卒中患者上肢运动功能的最佳频率还需更多的证据支持。

三、TBS在脑卒中上肢运动功能康复中的应用

        TBS最早由Huang等提出，是一种新型刺激模式，其基本特征是每200ms以50Hz丛内频率发出3个脉冲丛，相较于rTMS具有刺激时间更短等优势，更容易被患者接受。一般将TBS分为间歇性TBS（intermittent TBS，iTBS）和持续性TBS（continuous TBS，cTBS）。iTBS每刺激2s，间歇8s，重复20次，共600个脉冲，可诱发LTP效应，提高皮质兴奋性；cTBS则连续刺激40s，共600个脉冲，可诱发LTD效应，降低皮质兴奋性。

1、iTBS

        对于不同时期的脑卒中患者，iTBS治疗脑卒中上肢运动功能障碍已经得到了较多研究的支持。Volz等纳入了26例急性期脑卒中患者，在连续5天的患侧M1区iTBS治疗后，实验组较对照组表现出更优的握力改善；另外，脑网络分析显示iTBS治疗预防了运动网络退化。Hsu等对12例亚急性期缺血性脑卒中偏瘫患者进行为期10天的iTBS治疗，发现iTBS能够显著改善上肢运动功能。Chen等发现慢性期脑卒中患者在经历10次iTBS治疗后，FMA-UE评分显著增高，上肢肌张力显著降低并且精细运动得到改善。

        目前应用于恢复脑卒中上肢运动功能的iTBS剂量多为600脉冲，一项研究观察到1200脉冲iTBS也有利于脑卒中上肢运动功能的恢复。一些研究表明不同剂量iTBS会导致皮质兴奋性不同的改变。McCalley等在健康人中发现连续1200脉冲iTBS能够明显降低皮质兴奋性长达50min。而Yu等发现3个间隔30min的600脉冲iTBS（共计1800脉冲）能够增强皮质兴奋性。Nettekoven等也发现iTBS调节皮质兴奋性具有剂量依赖性。现阶段不同剂量iTBS效果研究受试者多为健康人，缺乏针对脑卒中患者的相关研究，iTBS疗效的剂量依赖效应尚需更多研究提供证据支持。

        综上所述，iTBS改善脑卒中后上肢运动功能障碍虽然得到了较多研究支持，但也有研究认为iTBS的疗效并不显著。汤昕未等认为2周的 iTBS治疗无法改善脑卒中患者上肢运动功能，Talelli等的研究也支持了这一结果。

2、cTBS

        目前cTBS的疗效具有争议。Kuzu等发现连续10次的cTBS能够有效改善慢性脑卒中患者的上肢运动功能。一项小样本研究观察到cTBS可增强物理治疗的疗效，可能是通过增强突触可塑性及运动学习能力实现的。尽管一些研究表明cTBS可能有效，但也有研究得出了相反的结论。一项研究将20例伴有重度上肢运动功能障碍的慢性脑卒中患者随机分为cTBS组和假刺激组，连续治疗10天，发现2组患者FMA-UE评分均改善，但差异无统计学意义。Nicolo等也发现cTBS联合物理治疗并不能改善亚急性脑卒中患者运动恢复。因此，对于cTBS的疗效需要进一步的研究。

四、PAS在脑卒中上肢运功功能康复的应用

        PAS即一个TMS配对一个外周神经传入的电刺激，通过特定刺激间隔（interstimulus interval，ISI），诱导大脑运动皮质产生LTP及LTD效应。临床上应用较多的刺激模式为PAS25（ISI=25ms）和PAS10（ISI=10ms），前者产生LTP样效应，后者产生LTD样效应。

        目前PAS应用于脑卒中后上肢运动功能障碍的研究较少。Rosso等发现连续5天的小脑-运动皮质PAS能够改善脑卒中后偏瘫手灵巧性，并且改善程度与患侧M1区的激活增加有关，说明小脑-运动皮质PAS可能是一种潜在治疗方法。对于兴奋性PAS的应用，Castel等利用PAS25分别刺激脑卒中后1个月、5个月和1年患者的患侧大脑半球，发现PAS25能够有效改善患侧上肢运动功能，并且患侧半球MEP波幅显著提高，以卒中后5个月患者易化作用最为明显，说明PAS25能够通过增加患侧半球皮质兴奋性来促进运动功能的恢复。对于抑制性PAS的应用，随燕芳等发现经过4周的PAS10治疗后，实验组的MEP波幅较对照组差异有统计学意义，运动功能评分的改善与健侧半球MEP波幅的改变成正相关，该结果证明了PAS10能够改善运动功能且与皮质兴奋性的改变有关。魏丽红等进行了一项PAS10与1Hz rTMS的比较研究，发现2种模式的TMS都能改善脑卒中后上肢运动功能及患侧半球皮质兴奋性，但PAS10的疗效优于1Hz rTMS。以上结果表明，无论是患侧兴奋性PAS或是健侧抑制性PAS都能通过调节大脑半球皮质兴奋性促进脑卒中后上肢运动恢复。但也有研究得到相反的结论，Tarri等认为连续5天PAS治疗并不能改善运动功能。因此，PAS治疗脑卒中后上肢运动功能的疗效尚需更多证据支持。

五、小结

        综上所述，包括rTMS、TBS、PAS在内的不同模式经颅磁刺激已经成为脑卒中后上肢运动功能障碍的极具潜力的治疗手段。现阶段已有大量证据表明LF-rTMS能够通过调节半球间平衡促进不同病程脑卒中患者上肢运动功能的恢复，不同频率的HF-rTMS对早期脑卒中患者上肢运动功能的恢复也有一定效果，但HF-rTMS治疗慢性期脑卒中患者上肢功能的研究及LF-rTMS与HF-rTMS之间疗效的对比研究仍然很少，未来应进一步探索该领域。TBS治疗脑卒中上肢运动功能的研究较少，疗效具有争议。其中iTBS治疗不同病程脑卒中患者上肢运动功能的疗效有一定的证据支持，且现有研究中的iTBS剂量多为600脉冲，仅有少量研究采用1200脉冲；而cTBS的相关研究较少，目前研究尚不能支持cTBS的疗效，故未来应进一步探索TBS的疗效，同时进行不同剂量的TBS对比研究以阐明其剂量依赖效应。目前PAS还未得到全面深入的认识，仅有少量证据支持其疗效，其机制尚未完全阐明，未来应继续探索该领域，发掘其改善脑卒中后上肢运动功能的潜能。

注文章出处：刘天昊,唐芷晴,王荣荣等.不同模式经颅磁刺激治疗脑卒中后上肢运动功能障碍的研究进展.[J].神经损伤与功能重建.2023