卒中后认知障碍(Post-stroke cognitive impairment,PSCI)是最常见的中风后并发症。患有脑卒中后认知功能障碍患者出现各种神经系统病变的症状和体征。PSCI有2个不同的阶段,包括无痴呆的中风后认知障碍和中风后痴呆,后者的病死率明显高于前者。其主要表现为执行能力、注意力、记忆力、语言功能以及视空间能力等方面的减弱。PSCI常见的临床症状有视觉空间障碍、语言功能障碍、执行功能障碍、记忆力障碍。认知障碍是中风的常见后果,也是长期预后不佳的主要决定因素之一。即使是中风导致的轻度认知缺陷也会影响患者的生活质量、独立功能和职业能力。早期研究报告,由于样本特征、评估方法、损伤定义和自卒中发病以来的时间间隔的差异,卒中后认知损伤的患病率估计存在差异。使用全球认知功能障碍短期筛选测试的研究通常产生相对较低的患病率,低于25%,而对特定领域认知障碍的更详细的神经心理学评估表明发生率较高(35%~92%)。

       经颅磁刺激(Transcranial magnetic stimulation,TMS)是通过电磁感应电刺激大脑的一种安全且无创的手段。当模拟器在头皮上产生脉冲磁场时,该磁场穿过颅骨和中间组织到达大脑而不衰减,在大脑皮层中感应出低振幅电流,平行于线圈表面流动。在一般情况下,磁场强度随着距线圈的距离而急剧下降,穿透皮质表面下方约2cm。然而,更高的刺激强度可诱发深度为3~4cm的电场,刺激的皮层体积可大至数厘米。重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)分为低频和高频刺激模式,低频降低皮层兴奋性,高频增强皮层兴奋性。rTMS是一种广泛使用的非侵入性和安全的技术,用于调节人脑皮层兴奋性,已被建议作为一种治疗工具,缓解症状为神经和精神疾病,如慢性疼痛、中风、帕金森病、重度抑郁症等等。

一、rTMS的作用机制

       rTMS被认为是一种无痛、无创的程序,它通过使用随时间变化的磁场在不同的大脑区域产生传导电流来改变神经元功能,其作用机制涉及利用时变磁场中的感应电流产生神经元和动作电位。研究发现,rTMS可以显著增加脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的mRNA水平,通过纠正或钝化阿尔茨海默病中受损的长时程增强(Long term potentiation,LTP)样可塑性和相关信号缺陷。神经调节剂和生长因子的相关释放在rTMS的机制中起着重要作用。ZUO等实验得出,rTMS通过神经递质、突触可塑性和神经内分泌系统在大脑中产生神经生化效应,有显著抗抑郁、防止神经元丢失、促进神经发生以及促进突触可塑性等作用。WANG等发现rTMS处理可上调细胞增殖,同时海马中的大麻素受体(Cannabinoid receptor1,CB1受体)、BDNF和B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)/Bcl-2中相关蛋白 X(BCL2-associated X,Bax)表达水平升高,rTMS通过对CB1受体的作用,增加BDNF的产生和海马细胞的增殖,从而保护海马细胞免受慢性温和不可预知应激(Chronic unpredictable mild stress,CUMS)诱导的变化。GUO等将成年雄性SD大鼠分为大脑中动脉闭塞模型组、假手术组以及rTMS治疗组,实验结果表明，rTMS治疗组大鼠的缺血性海马中的BDNF及其受体原肌球蛋白相关激酶B明显上调,行为学检测中表现最优。因此，rTMS可通过减少凋亡的机制以及增加同侧海马的神经发生显著认知改善功能。

      QIAN等发现,rTMS可以增强突触可塑性,改善神经功能障碍。在本研究中，其使用Feeney的体重下降法建立大鼠中度创伤性脑损伤模型,进行rTMS治疗。在大鼠大脑受损一侧,发现 rTMS增加了BDNF、Trkb、N-甲基-D-天冬氨酸受体1和磷酸化(Cyclic AMP,cAMP)反应元件。结合蛋白的蛋白质水平和核糖核酸(Messenger RNA,mRNA)表达,这些与长时程增强的发生密切相关。并且还发现rTMS部分逆转了损伤后突触素的丢失,促进了突触超微结构的重塑。MA等通过逆转录聚合酶链反应和Western blot检测SAMP8型小鼠海马中突触前囊泡蛋白突触素(Synchronous,SYN)和突触后致密区蛋白95(Postsyn aptic density-95 kDa,PSD95)的mRNA和蛋白表达发现，rTMS可以改变树突的结构以及突触蛋白、神经递质和认知相关代谢物的表达。SHANG等的实验结果表明,rTMS增加了BDNF、突触后蛋白NR2B和突触前蛋白(Synaptophysin,SYP)的表达,从而增强了正常动物的空间认知能力及突触可塑性。

二、rTMS在卒中后认知障碍的应用

 1、执行功能障碍

       执行功能指的是有意识的控制思维和行为的心理过程。执行功能障碍是指失去从一个焦点灵活转移到另一个焦点(集合转移)、控制/调节行为(反应抑制)以及在短时间内维持和操纵信息(工作记忆)所必需的高阶认知功能的能力,普遍存在于各种神经精神疾病,并且是密切相关的日常生活能力和功能的下降。CHEN等将44例伴有运动功能障碍的缺血性脑卒中患者随机分为两组,进行rTMS刺激,通过Fugl-Meyer评估测量运动功能发现,抑制性和易化性rTMS的结合可以改善机制不明确的卒中患者的运动功能。有研究表明,rTMS通过调节其他疾病中的主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(y-aminobutyric acid,GABA)表现出神经调节作用。有研究发现,额顶叶网络支持分布式脑网络的参与和灵活整合，支持高阶认知能力,包括执行功能。并通过对一组孤独症青年和年轻成年人实施了相同的针对双侧左背外侧前额叶皮质( Granular dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)的高频rTMS方案,结果显示执行功能障碍有显著改善。因此，rTMS可作用于额顶叶网络改善患者的执行功能障碍。KALPANA等通过对一位有明显执行功能障碍的患者进行DLPFC的rTMS治疗,结果显示其治疗一段时间后执行功能有所改善，因此,对DLPFC的重复经颅磁刺激对执行功能有增强效应。

2、语言功能障碍

       中风后,20%~33%的中风患者有言语和语言问题,其中高达50%的患者仍以这种方式致残,表现为言语迟钝、表达欠佳、语法失格,并且难以检索单词。WINHUISEN等指出,低频rTMS抑制神经激活,这减少了右半球语音和语言区域的过度激活，从而导致左半球的前哨神经网络重新获得了增强神经活动的能力。因此，通过rTMS抑制右半球过度活动可逆转神经言语和语言激活从双侧向对侧喉上神经活动的转变。ZHANG等指出,rTMS作为一种非侵人性神经调节治疗干预,通过恢复大脑半球间的不平衡来促进中风后的康复。越来越多的证据表明rTMS可能对中风后失语患者有益。低频rTMS降低皮层兴奋性(1Hz)施加在非优势半球上或用高频rTMS减轻优势半球的抑制(5Hz)可以提高语音和语言技能,这在一些初步研究中已有报道。

       HONG等发现,以右额下回三角形为靶点的低频重复经颅磁刺激(Low-frequency r TMS,LF-rTMS)显著提高了命名、重复、书写和理解的语言表现。前有研究报道rTMS促进语言功能的恢复归因于语言网络的重建,抑制性LF-rTMS通过减少半球间抑制促进语言恢复。因此,在非优势半球应用LF-rTMS,通过减少优势半球初级语言区受损后的跨胼胝体抑制,促进了优势半球剩余功能网络的重新激活。有研究证实,rTMS可以通过调整刺激参数来恢复两个大脑半球的平衡生理状态。低频RTM(≤1Hz)通常用于降低皮层兴奋性, 而高频RTM(≥5Hz)来促进它。因此,rTMS可以高频刺激左半球或低频抑制右半球,从而促进语言功能的恢复。ILKHANI等指出,慢性运动性失语患者右侧大脑皮质布罗卡区(IFG)的rTMS可以提高语言流畅性,但在语言产生的其他方面可能无效。这项研究也与上述研究一致,即在使用rTMS后提高了言语生产力。HONG等采用固定效应和随机效应模型来估计干预效应,这些效应由95%CI表示。还对可能影响LF-rTMS对语言恢复效果的几个因素进行了亚组分析。共纳入14项RCT,涉及374例受试者。汇总分析显示,LF-rTMS对语言功能的短期和长期均具有积极和显著的影响。亚组分析表明,LF-rTMS每天20min,持续10d产生的效应量最大,LF-rTMS显著改善了中风后慢性期的语言表现。不同母语的患者可能对LF-rTMS治疗效果有不同的反应。此外，在语言测试,包括命名、重复、理解和写作有显著改善。现有研究证实,左半球和右半球都被认为支持中风后的语言恢复。MARTIN等经实验证明,经颅磁刺激前后的功能成像研究有助于了解语言和恢复神经网络的可塑性。对TMS反应良好的非流利患者的显性言语功能磁共振成像数据支持这一假设，即LH语言网络部分的恢复与非流利失语症患者的命名和短语长度的更好恢复有关,此外,rTMS与随后立即提供的语言治疗课程相结合,可能会促进各种慢性失语症患者的语言进一步改善。

3、视觉空间障碍

       视觉空间障碍其实是指卒中后发生的单侧空间忽视。CHA等指出,单侧忽视可能发生在左半球或右半球受损时，右半球受损更频繁。在中风患者中，这种症状的持续存在导致无法识别放置在瘫痪侧空间中的物体,以及难以独立进行日常活动。单侧忽视发生在不同的大脑区域,包括顶叶、额叶、颞叶、基底节和丘脑。KLEINMAN等指出,右大脑皮层受损患者的单侧忽视症状与背侧视觉通路有关,包括Brodmann区40和44。rTMS的应用导致大脑皮层顶叶激活增加了对空间忽视的视觉空间注意。有研究指出,根据大脑半球间竞争模型一激活平衡,通常存在于大脑半球之间,受大脑半球间相互抑制的调节,在中风后受到影响。兴奋性变化可能发生在受影响半球的低激活和对侧半球的过度激活期间。这种大脑半球间的不平衡与视觉空间忽略症状的严重程度相关;神经活动的逐渐再平衡与功能恢复有关。SONG等将14例脑卒中合并视觉空间忽略的患者分为对照组和治疗组。治疗组接受低频重复经颅磁刺激治疗,2次/d,每次15min,疗程2周。以0.5Hz将刺激递送至左后顶叶皮质。所有患者在治疗前2周、开始时、结束时和治疗后2周进行一系列任务,包括线平分和线取消测试。试验结果表明,低频重复经颅磁刺激后，治疗组患者的表现明显改善,因此,低频rTMS可有效改善患者卒中后合并视觉空间障碍。YANG等选取38例脑卒中患者,随机分为3个治疗组,分别为1Hz组、10Hz组和连续θ波刺激(Theta burst stimulation,TBS)组,以及假手术组。治疗组患者的干预包括rTMS,而假手术组患者接受假刺激两周，所有患者在研究的4个不同时间点进行星标取消测试和线平分试验,在三个刺激参数中,与治疗开始时相比,星标取消测试和线平分测试显示治疗结束时和治疗结束后1个月的结局存在显著差异。弥散张量成像(Diffusion tensor imaging,DT)结果显示连续TBS治疗后患者左侧上级纵束、上级额束和额枕下東的分数各项异性(Fractional anisotropy,FA)和平均扩散系数( Mean diffusivity,MD)显著增加,右侧外囊和额枕下束FA和MD显著增加,证明rTMS显著改善了卒中后单侧空间忽视患者的神经认知功能。rTMS旨在抑制未受损半球过度活动或促进受损半球活动的外源性调节可能会导致功能改善。

4、记忆力障碍

       记忆力障碍是指个人处于一种不能记住或回忆信息或技能的状态,卒中后因病变导致了神经元受损，突触刺激减低或缺如,而致记忆力下降。重复经颅磁刺激可以通过长时程增强调节突触的功效发挥作用。

       CUI等通过对40名健康老年人言语记忆影响的研究，采取为期2周的高频或10Hz rTMS,采用静息状态功能磁共振成像(Resting-state functional magnetic resonance imaging,r-fMRI)用于测量默认模式网络内的功能连通性,使用听觉言语学习测试评估言语记忆表现。此外，还评估了默认模式网络中记忆改善和功能连通性变化之间的关系。结果表明，高频rTMS可以增强言语记忆的即时回忆和延迟回忆,并增加默认模式网络内双侧楔前叶的功能联通性。在高频rTMS干预2周后,检测到即时回忆记忆与左双侧楔前叶的功能连通性之间的正相关。总之,高频rTMS有可能改善老年人的言语记忆表现,这与默认模式网络中的功能连通性变化有关。

三、rTMS安全性

       rTMS作为一种新型的无创治疗PSCI手段,其安全性也因此备受关注。rTMS(特别是低频rTMS)已被测试为诱导皮层兴奋性持续降低从而降低发作频率的手段。rTMS效应在个体间高度可变,并取决于参数,如频率、强度、刺激总数、训练持续时间、训练间隔、线圈类型和刺激部位。重复经颅磁刺激出现不良反应主要是在高频率、高强度、长时间刺激下产生rTMS在卒中后的应用中最常见的不良反应能包括癫痫发作、轻躁症、晕厥或放置线圈造成的烧伤,轻微的副作用可能包括听力问题、头痛或心悸。BIKSON等最近的一项研究在超过7000名参与者中评估了超过33000次经颅直流电刺激(Total distributed control system,tDCS)的安全性,没有发现严重的不良事件。同一项研究还记录了18岁以下参与者的经验不足。刺痛、瘙痒和灼热是成人中最常见的副作用。

四、小结与展望

       综上所述，卒中后认知障碍因其对患者影响较大，因而引起更多重视。rTMS被积极用于治疗PSCI。rTMS可通过增强突触可塑性,改善神经功能障碍、增加脑源性神经营养因子、改变树突棘的结构以及突触蛋白、神经递质和认知相关代谢物的表达等提供以rTMS为基础的卒中后认知障碍治疗提供新思路。

注文章出处：张苗苗,乔伟,李虹霖等.重复经颅磁刺激疗法治疗卒中后认知障碍研究进展.[J].陕西医学杂志.2024.53（4）:561-564.