随着医疗及生活水平的发展，我国人口老龄化不断提高，而与高龄人口相关的中老年疾病发病率、患病率及致死率也随之不断提高。根据世界卫生组织相关研究可知悉，神经退行性疾病的致死率甚或在不久后超过癌症，乃至成为排名第二的死亡原因。而在诸多神经退行性疾病中，阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD尤为常见，并且容易导致病患痴呆以及残疾。阿尔茨海默病患者在不同阶段伴有不同的并发症，最常见的是认知功能障碍，其次还有记忆障碍、言语障碍、运动障碍和精神行为症状等，给居民和社会带来的经济负担日渐加重。

AD的传统治疗方法是药物治疗，但药物通常会出现不良反应且难以通过血脑屏障，并且药物与药物之间的相互作用也可能会发生不理想的治疗效果。所以药物治疗具有一定局限性。近年来人们开始关注非药物干预的手段，经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)具有易于操作、副作用小以及效果良好等优点,越来越受到人们的青睐。TMIS 长期以来一直成功用于治疗抑郁症，目前正被广泛用于阿尔茨海默病、帕金森病以及其他痴呆病症等诸多神经退行性疾病，而且这种神经调控技术在多种神经系统疾病的治疗上取得了积极效果，许多研究者也使用了多种经颅磁刺激方案，并得到了临床验证TMS提供了一种安全无创的技术，可调节皮层兴奋性、神经化学功能和神经元极化。本文综述了TMS作为一种有效的无创神经调控技术，概述了对AD患者认知、记忆、言语、运动障碍以及精神行为等症状的疗效作用以及TMS治疗这些并发症的机制机理。

一、TMS的简介及其作用

1985年，英国谢菲尔德大学的Anthony Barker研制出第一台脉冲磁场，作用于大脑皮质并引起运动诱发电位(motor evoked potentials，MEP)。1987年.英国MAGSTIM启动生产TMS。次年，中国首台经颅磁刺激仪由武汉同济医院的廖家华教授成功开发制造。1992年，美国 Cadwell研制出重复磁刺激仪2008年，美国FDA批准经颅磁刺激用于严重抑郁症的治疗。

TMS基于法拉第电磁感应原理，将电磁场应用于预定的刺激靶点，其产生的感应电流可以致使皮质神经细胞动作电位发生变化，神经电生理活动因此受到影响。它涉及在大脑皮层附近应用时变化为高强度磁场，诱导局部电流,称为“涡流”,其与线圈中的电流方向相反。当刺激线圈放置于M1区域附近时，强磁场会穿透头皮和颅骨，激活潜在的神经元和突触，从而影响脑功能。TMS频率不同,所产生的调节作用也不同,高频TMS(high frequency-TMS,>5 Hz)增加皮层兴奋性。低频TMS (low frequency TMS,≤1 Hz)降低皮层兴奋性。研究表明，刺激频率、刺激强度、刺激串时程、刺激脉冲数、刺激部位等是左右经颅磁刺激的最终疗效的主要因素。这种具有重复性、规律性、连续性的经颅磁刺激所带来的作用效应不止产生在刺激局部,还能够影响与其相邻的脑区甚至远隔脑区。已有研究表明，TMS可以使刺激区域袖经更好发挥神经生理学(包括运动皮层和神经元活动)和神经化学功能，TMS还可以调节生物标记物水平,进一步提高神经元功能。此外，TMS还可改善患者的神经分支、皮层兴奋性以及神经电生理活动。

二、TMS有效改善阿尔茨海默病的相关症状

1、认知功能障碍

背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)是额叶皮质一皮质下环路的关键区域，其主要影响到人体注意、记忆以及情绪等认知功能。故而当前进行TMS认知治疗时，执行者通常会选择DLPFC为靶点。基于此，有学者在患者的背外侧前额叶皮层区域分别给予真假1Hz的TMIS，结果显示，接受真实TMS的患者在2周治疗结束时表现出明显的记忆改善。Hsu等利用荟萃分析得出结论，即在通过TMS治疗之后，AD患者的空间认知功能、时间认知功能等综合定向力得到明显提高。有研究表明给实验组患者进行为期4周的TMS联合认知训练治疗后，与对照组相比，实验组的患者认知功能和行为有明显改善。有学者研究表明TMS使AD患者认知功能相关脑区的神经活动得到了改善，对AD患者的认知功能进行调节，同时节律性的TMS兴奋了局部大脑皮层，通过突触可塑性原理改变了神经元的微环境，从而改变了局部大脑区域的自发活动，可能达到延缓甚至逆转 AD进展的作用。另外有学者进行了一项双盲随机对照试验，将TMS应用于有轻度认知障碍患者的左背侧前额叶皮层，随机分配24名患者接受连续4周的真或假TMS，结果表明，与基线相比,蒙特利尔认知评估分数显著提高，低频波动振幅(amplitude of lowfrequency fluctuation，ALFF值)在治疗结束时和治疗后1个月显著增加。由此可见，高频TMS可以有效地改善轻度认知障碍患者的认知功能，并改变认知相关大脑区域的自发大脑活动。并且脑血流减少是导致AD患者认知障碍的重要因素，而高频刺激可以增加脑血流，因此高频刺激在缓解认知功能障碍方面比低频刺激更加有效。

2、记忆功能障碍

记忆的形成与皮层网络中锥体细胞之间突触连接的不断完善有关，AD认知功能障碍以广泛的长期记忆损害为特征。在人体长期记忆的信息巩固中，海马和相关题区起着关键作用，而AD会对患者的海马和相关题区造成影响，通常会导致其患者在早期出现情节记忆障碍。最近的研究表明，记忆丧失也可归因于记忆过程基础上的大规模网络的功能障碍，由皮质一皮质连接的紊乱引起。值得注意的是,最近的一项神经影像学研究表明，言语记忆与AD患者额顶叶认知控制网络反应受损有关。有学者研究结果证实，20Hz的TMS治疗可以防止长期记忆功能的下降。Turriziani等在第1组实验中，让患者在左、右背外侧前额叶皮层上分别接受假性和真性1Hz的TMS；在第2组实验中，另一组AD患者在为期2周的治疗中，对右侧 DLPFC进行了假性1HzTMS治疗；结果显示与右侧假性TMS相比，右侧真性TMS明显改善了记忆功能，左侧真性TMS与左侧假性TMS相比，记忆性能没有变化。Cotelli等发现经颅磁刺激患者左侧顶叶皮层神经元,轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)患者的短期记忆得到明显恢复。另有动物实验证明，经颅磁刺激通过突触可塑性原理，使AD模型大鼠的空间学习记忆功能发生明显提升，并可以修复其记忆障碍。另有文献指出经颅TMS不仅可以有效改善AD患者的记忆功能，并且具有长期疗效，因此TMS是一个很有潜力的治疗AD记忆功能的辅助手段。

3、言语功能障碍

根据美国神经病学、语言障碍和卒中一老年痴呆和相关疾病学会工作组(NINCDSADRDA)制定的阿尔茨海默病诊断标准：可以看出，部分AD患者会出现一定的言语功能障碍。目前TMS已初步用于AD患者言语功能障碍的研究。龚倩等在实验中联合采用改善认知功能药物、经颅磁刺激及语言康复训练，治疗4个月后发现门诊患者简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)评分从12分增加到14分，其中，显著提升的主要是复述和阅读的评分。TMS配合言语康复，被认为能够提高语言功能,并可提高AD患者的命名准确性以及听觉理解功能。Cotelli等研究认为，高频TMS(即20Hz)刺激患者左侧背外侧前额叶皮层可显著提高AD患者对句子的理解能力，即是成为治疗AD患者语言功能的潜在干预手段。Ahmed 等提出，低频TMS通过抑制特定的右侧大脑皮层区域可以明显增强AD患者的命名功能和语言功能。吴越等也认为，TMS治疗后，相比对照组，AD患者的阿尔兹海默病评定量表一认知(Alzheimer’s disease assessment scale-cognition section，ADAS-Cog)、语言和记忆的评分明显改善。可见，针对表现出语言功能障碍的AD患者，TMS可明显对其语言功能产生有益影响。

4、运动功能障碍

据报道，15%~50%的AD患者有一系列运动症状和体征,包括自主运动缓慢(运动迟缓)。运动功能障碍在痴呆症中密切相关，事实上，运动功能障碍尤其是步态减慢，可能早于认知症状，它代表一种风险因素(运动认知风险/MCR 综合征)，而且运动受限和跌倒使痴呆症的后期阶段复杂化，这导致负面健康结果和患者每年的总护理成本高。痴呆相关运动障碍的范围很广，在疾病过程中会发生变化，这取决于病因和疾病的阶段。现在新的证据表明，运动和认知功能障碍可能源于同一大脑网络的退化。Tommaso等在实验中发现，在AD组运动功能障碍与脑淀粉样病变直接相关。此外，经颅磁刺激方案还证实了AD患者胆碱能传递的中断以及与脑淀粉样变性的相关性，这初步表明了阿尔茨海默病中胆碱能传递障碍与运动功能障碍之间的联系。淀粉样蛋白介导的胆碱能系统退化可能是造成阿尔茨海默病相关运动损伤的原因。尽管有临床观察，但只有少数研究对阿尔茨海默病的自主运动异常进行了定量评估。

5、精神行为症状

AD不仅会对患者的认知功能造成损伤，还常常会致使患者出现不同程度的痴呆行为和精神症状(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)。不同阶段的AD患者BPSD的发病率高达90%。痴呆行为和精神症状不止会对病患的生活质量和健康安全造成负面影响而且给家庭成员和护理人员带来严重的心理和护理负担。痴呆的行为和精神症状的主要表现是幻觉、躁动、妄想和行为障碍，这是患者自我伤害的重要原因。目前,新型抗精神病药物是治疗痴呆的行为和精神症状患者的主要选择。然而，由于器质性脑病和身体功能老化等因素，AD患者的代谢功能和排泄能力减弱，药物累积可能增加治疗风险。因此，治疗实践中应为痴呆的行为和精神症状患者提供综合干预手段，包括物理治疗和心理行为治疗。有研究表明TMS治疗4周后，患者的精神行为症状评分明显减低有学者在实验后的简易精神状态评分中发现，高频TMS组AD患者的简易智力状态检查量表从治疗前的14.22士3.55 增加到治疗2周的14.67士2.22和治疗4周的17.33士3.11，而低频TMS组分别为14.19士3.47、14.28士3.41和14.49士2.79，与治疗前比较可发现，治疗后，高频TMS组患者的简易智力状态检查量表评分显著提高，而低频TMS组患者的简易智力状态检查量表评分并无明显变化，因此，通过高频TMS治疗才可以对阿尔茨海默病患者的行为和精神症状进行有效改善。就治疗机制而言，高频TMIS有效提高了大脑的皮质兴奋性，使得大脑的局部代谢水平得以改善，并改变脑血流和葡萄糖代谢，影响大脑区域及其相互作用的区域，此外，TMS的治疗效果与神经递质及其在大脑中传输的影响有关,还与不同脑区的多种受体,以及对神经递质的表达有关。

三、TMS治疗阿尔兹海默病的作用机制

1、改变大脑皮质兴奋性

两种最典型的TMS治疗方案是低频和高频经颅磁刺激，早期研究表明低频刺激引起抑制性作用，通常应用于治疗抑郁症等精袖疾病，当靶点于背外侧前额叶皮质时，高频经颅磁刺激可引起兴奋性作用。多项研究表明，与健康个体相比AD患者的静息和经颅磁刺激运动闻值降低(表明更高的皮层兴奋性)。其中一些研究发现AD的兴奋性增加及其与认知的负相关,但总体结果不一致初步研究还表明，背外侧前额叶皮层兴奋性与AD的认知负相关，与神经精神症状正相关。TMS在AD的对症治疗中显示出前景。TMS的干预可能不局限于调节皮层兴奋性或抑制性，但对皮层神经生理学有复杂影响，包括增强神经可塑性。所以TMS对皮层兴奋性的影响还需要进一步研究。

2、改善脑组织血流及代谢水平

已知AD病理机制包括脑结构的萎缩改变和脑血流灌注异常，原发性的低灌注可导致脑结构萎缩，局部脑组织的低灌注在发病机制中起着重要作用。高频TMS使局部大脑皮层血流灌注增加，缓和了局部血流灌注后导致的胆碱能神经元受损情况，从而延缓认知功能障碍进展Dressler等使用功能性磁共振成像(functionalmagnetic resonance imaging,fMRI)证实了闻上经颇磁刺激可增加刺激部位皮质的脑灌注。Paus等使用刺激参数为10s的连续脉冲序列，以10Hz频率、强度为磁刺激仪最大输出强度40%的高频TMS并使用正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)测量脑血流指数，结果发现TMS脉冲数与刺激部位脑血流指数呈正相关。

3、增加神经递质及神经营养因子

AD患者大脑中乙酷胆碱醋酶活性升高,神经递质水平降低。近期，研究团队发现,抑制患者产生神经元内β-淀粉样蛋白、提高β-淀粉样蛋白脑内清除效率是TMS缓解AD认知障碍的原因，该研究显示，高频TMS治疗组与对照组相比，AD模型小鼠的物体识别记忆和空间记忆得到了明显的改善。有关小鼠实验表明，TMS治疗增加了乙酷胆碱醋酶和乙酷胆碱转移酶活性，并增加脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophicfactor，BDNF)免疫反应性细胞的数量，可显著改善学习和记忆功能。有研究证明，不同频率的TMS均可通过改善神经胶质细胞发育、促进髓鞘修复、改善神经递质代谢等途径改善认知及记忆功能。

4、改善突触重塑及脑功能网络

突触重塑的定义是指突触结构与其功能的变化。它是一种在个体发育过程中，个体因内部环境或是外部环境等因素的改变而做出对应的适应性改变的普遍现象，而该变化一旦发生异常，就会致使个体罹患AD等神经系统疾病。AD患者大脑存在突触功能受损甚至丢失，意味着患者大脑白质神经纤维束完整性不良，经过TMS治疗，促进皮质白质纤维束修复生长。长时程增强(longterm potentiation，LTP)是一种与学习和记忆细胞相关的神经生理现象，而突触活动的实现可以通过诱发这一现象发生来达成。LTP样皮质可塑性受损与长期记忆效率较低有关，实验研究表明，神经病理改变损害突触可塑性和记忆能力。有结果显示，低强度TMS能够促进突触蛋白的合成，利于神经元的生长发育；高强度TMS会造成神经元及突触的损伤，也许还伴随有突触结构重建、神经元修复的发生。突触素(synaptophysin，SYN)也许是TMS诱导突触结构变化的关键因素。其次，有学者发现TMS结合认知训练增加了认知相关大脑区域的功能连接，这显示了TMS可能存在有关神经元机制的益处。影像学研究也表明，AD的发病机制可能与多个脑网络损害有关TMS可能通过对脑网络的调控作用改善 AD患者的认知功能，但还需要更进一步的研究。

四、总结与展望

TMS作为一种新型非侵入性神经调控技术，已广泛应用于各种神经系统疾病的评估与治疗中，TMS对大脑的作用取决于靶点、频率、脉冲数、刺激部位等刺激参数。近年来，研究显示 TMS对延缓AD有积极作用，其主要通过增加脑血流量、减少胆碱能神经元损伤、改善突触重塑等途径。此外,靶神经元的突触经过高频TMS可以增加其可塑性和连接性，不仅产生长时程增强效应，而且可以改变突触传递效率，改善阿尔茨海默病后大脑皮质兴奋性，从而改善大脑功能状态提高认知、记忆、言语、运动和精神行为障碍等功能。

但目前也存在一些局限性，TMS治疗AD的研究大多是小样本、单中心研究，并且存在头痛、颈部疼痛、头皮疼痛和头皮烧灼感等相关副作用。今后，仍需开展大样本、多中心、动物模型临床验证的随机对照试验，以明确其疗效与机制，并进一步明确其最佳刺激参数。TMS表现出的潜在优势，为AD的预防、评估和治疗提供了更完善的策略。随着脑电图、脑磁图、正电子发射断层成像以及机器人神经导航系统等技术的成熟，未来有望进行更深入的机制研究，为TMS治疗AD的并发症提供切实有力的依据，TMS治疗AD一定会有更加广阔的前景。

注文章出处：马家惠,王景信.经颅磁刺激在阿尔茨海默病应用中的研究进展.[J].中国康复.2023.8（38）503-508.