发布时间：2024-07-06
一、背景
帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种以黑质纹状体多巴胺能神经元进行性退变为特征的神经系统疾病。临床表现为静止性震颤，运动迟缓，肌肉强直和姿势异常。在我国，65岁以上人群的PD患病率估计为1.70%，大约有300万例PD患者。步态异常是帕金森病的主要临床表现，主要分为早期、中期和晚期，早期步态特点为步长、步幅及步速的下降，步态变异性地增加，双手摆动减少，双下肢支撑相延长，双侧运动协调性改变等轻微表现，中后期继而发展为慌张步态、冻结步态。由于中枢神经和周围神经控制能力受损引起患者肌肉力量降低，进而导致患者的平衡功能下降及步态不稳，影响患者的活动能力、PD患者容易发生跌倒的危险，严重影响患者的生活质量。
现阶段来看，大多数帕金森病患者都是靠左旋多巴或其他抗帕金森病药物进行治疗，但对于PD患者的步行能力和平衡功能方面的疗效却是不尽人意。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一种非侵入性脑刺激技术，它通过脉冲电流刺激线圈来产生强大的脉冲磁场，进而刺激神经元细胞诱发一定强度的感应电流来调节大脑皮质兴奋性和功能。rTMS不仅可以改变刺激部位的兴奋性，还可以影响与刺激部位有解剖联系的脑区。它以固定的频率和强度在每个刺激周期内连续发送刺激脉冲，具有操作简单，安全可靠等优点，已被广泛应用于脑卒中后的运动功能障碍，抑郁症，癫痫，帕金森病及其他运动障碍性疾病的诊治。目前，越来越多的研究致力于rTMS对帕金森病患者运动功能，步行能力和平衡功能的影响。例如Khedr分别在5Hz，10Hz，25Hz高频刺激下进行治疗，结果显示PD患者运动症状得到改善；而Benninger等在50Hz高频刺激下作用于皮质运动区后，却发现rTMS不能改善步态，所以治疗过程中频率的高低可能会对PD患者的运动功能产生影响。雷延丽等认为rTMS联合康复治疗可以改善帕金森患者的步态及平衡功能等。目前没有对rTMS治疗帕金森病患者步行能力和平衡功能方面进行meta分析和系统评价。因此，有必要对该类研究进行系统回顾和meta分析，总结和评价临床试验证据，为rTMS在帕金森病中的临床应用提供依据。
二、资料与方法
1、文献检索
以英文数据库PubMed，Embase，Cochrane Library，Web of science及中文数据库万方（Wan Fang），中国知网（CNKI），维普（VIP），中国生物医学数据库（CBM）为数据来源。检索时限为各个中英文数据库文献收录之日起至2022年1月1日。采用主题词 自由词的检索策略。中文检索策略为：（“重复经颅磁刺激”或“经颅磁刺激”和“帕金森病”或“帕金森综合征”和“步行能力”或“步态分析”和“平衡功能”）。
2、纳入标准及排除标准
2.1 文献纳入标准：①研究类型：rTMS对PD患者影响的RCT。②研究对象：符合国际帕金森病的诊断标准并明确诊断为帕金森病且病情稳定（进行左旋多巴等抗帕金森药物治疗稳定或停药后稳定，无其他治疗措施）的患者，无年龄，性别限制。③干预措施：试验组为rTMS单独应用或合并其他的基础治疗方法（常规训练，药物等），对照组采用假rTMS或合并其他基础治疗方法（常规训练，药物等）。④结局指标：步行能力主要结局指标包括步行时间（患者被要求步行，不能跑，尽可能快的走25m，测量完成任务所需的时间），最快步行速度，次要结局指标为冻结步态评定量表（FOG-Q），起立-行走计时测试（TUGT）。平衡功能结局指标为Berg平衡功能评定量表（BBS）。运动功能结局指标为帕金森功能评定量表第三部分（UPDRSⅢ）。
2.2 文献排除标准：①重复发表的文献。②非随机对照试验。③研究对象为非PD患者的文献以及干预措施为非rTMS的文献。④通过各种方式未取得全文，研究中的数据无法利用的文献。
3、文献筛选和数据提取
文献筛选由2名研究者独自筛选，对纳入所有文献根据标题，摘要，文献类型进行查重初筛，根据全文信息和纳入标准进行二次筛选，然后将2人筛选结果进行比对，如有分歧则由第三位研究者决定是否纳入，最后筛选出纳入meta分析的文献。对纳入的文献进行数据提取，提取的内容包括文献的第一作者，发表年份，样本量，患者年龄，Hoehn-Yahr分期（H-Y分期），rTMS刺激部位，刺激频率，刺激强度，干预方法，治疗持续时间，开启关闭状态评估以及结局指标。
4、文献质量评价
采用Cochrane手册 5.1.0标准对所纳入文献进行质量评价，质量评价内容包括随机序列的产生，分配隐藏，研究者和受试者施盲，研究结果盲法评价，结果数据完整性，研究结果选择性报告及其他偏倚。根据文献质量评价手册标准：“不清楚风险”、“低风险”、“高风险”进行风险评估。2名研究者独立进行文献质量评价，然后交叉核对，有歧义的文献由第三位研究者判定风险等级。
5、统计学分析
采用RevMan5.4和Stata12.0统计软件进行meta分析。二分类变量资料用相对危险度（relative risk，RR）表示，连续性变量资料用加权均数差（mean difference，WMD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）表示，计算95%置信区间。研究中的异质性用I2值和P值表示，当I2<50%，P>0.1时，代表研究异质性较低，用固定效应模型（FEM）进行分析；当I2≥50%，P≤0.1时，代表研究异质性较高，用随机效应模型（REM）进行分析。应用Stata12.0软件对结局指标异质性来源进行亚组分析和敏感性分析。应用 Egger’s检验评估发表偏倚。有无统计学意义用P值表示，当P<0.05时认为差异有显著性意义，反之，则无显著性意义。
三、结果
1、文献检索结果
共检索出相关文献841篇，排除重复文献167篇，阅读标题和摘要后排除614篇，根据纳入和排除标准，阅读全文后排除45篇，最终纳入15篇文献。文献筛选流程及结果见图1。
2、纳入文献特征
共纳入586例患者，其中试验组302例，对照组284例。其中12项研究为rTMS与假刺激比较，3项研究为rTMS 基础治疗与假刺激 基础治疗比较；有21项研究，报告了药物开启状态下的评估，有4项研究报告了药物关闭状态下的评估，其中有2项研究都报告了药物开启关闭状态下的评估。见表1。
3、文献质量评价
纳入15篇文献中有6篇均提及随机分组并交代具体方法，有6篇未交代具体方法，有3篇随机对照方法存在高风险。有3篇对分配隐藏进行详细描述，有1篇分配隐藏存在高风险，其余11篇均未描述。有5篇对研究者，受试者施盲，有7篇未对研究者，受试者施盲 ，有3篇未提及盲法。有7篇对研究结果进行盲法评价，有1篇未对研究结果进行盲法评价，有7篇未提及对研究结果进行盲法评价。15篇文献数据均报告完整。15篇文献均对研究结果进行了报告，均未提及其他偏倚。具体情况见图2-3。
4、meta分析结果
4.1 步行能力。
4.1.1 rTMS对PD患者步行时间的影响：有5篇文献报告了步行时间这一结局指标，由于有2篇文献既报告了药物开启状态下的步行时间，又报告了药物关闭状态下的步行时间，所以进行亚组分析，结果如下：有4项研究描述了药物关闭状态下的步行时间。结果显示：rTMS治疗与对照组相比，可以改善患者的步行时间[SMD=-0.59，95%CI（-1.00，-0.18），P=0.005]。有3项研究描述了药物开启状态下的步行时间。结果显示：rTMS治疗与对照组相比，明显改善患者的步行时间。见图4。
4.1.2 rTMS对PD患者最快步行速度的影响：有4篇文献报告了最快步行速度这一结局指标，异质性检验后显示纳入文献无异质性（P=0.85，I2=0%），故采用固定效应模型进行分析。meta分析结果：rTMS可以改善PD患者的最快步行速度，差异具有显著性意义[SMD=-0.35，95%CI（-0.66，-0.04），P=0.03]。见图5。
4.1.3 rTMS对PD患者TUGT的影响：有5篇文献报告了TUGT这一结局指标。Meta分析结果显示：试验组与对照组的TUGT差异无统计学意义[SMD=-0.83，95%CI（-1.69，0.03），P=0.06]，见图6。异质性检验后显示存在较大异质性（P<0.01，I2=87%）。采用随机效应模型进行分析。
亚组分析结果：为探讨该结局指标的异质性，按rTMS频率，刺激部位和干预措施进行亚组分析。亚组分析结果显示：rTMS对PD患者TUGT功能不受rTMS频率，刺激部位和干预措施的影响。上述3个亚组均未发现异质性的来源。见表2。敏感性分析结果：为保证结果的可靠性，对某一项和多项研究进行逐步剔除的方法，采用随机效应模型进行敏感性分析，重新进行异质性和效应量计算。在逐步删掉存在极端值的研究后异质性呈现有效降低，但效应量未见显著变化，说明结果较为稳定可靠。见图7。
4.1.4 rTMS对PD患者FOG-Q的影响：有4篇文献报告了FOG-Q这一结局指标，异质性检验后显示存在异质性（P=0.12，I2 =48%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果：rTMS可以改善PD患者冻结步态，差异具有显著性意义[SMD=-1.57，95%CI（-1.89，-1.26），P<0.01]。见图8。
4.2 平衡功能：
有5篇文献报告了BBS这一结局指标。Meta分析结果：rTMS可以提高PD患者的平衡功能，差异具有显著性意义[SMD=-1.58，95% CI（-2.20，-0.95），P<0.01]。见图9。异质性检验后显示存在较大的异质性（P=0.01.I2=83%）。用随机效应模型进行分析。
亚组分析结果：为探讨该结局指标的异质性，按rTMS频率，刺激部位进行亚组分析。亚组分析结果显示：rTMS对PD患者BBS不受干预频率和刺激部位的影响。上述两个亚组均未发现异质性的来源。见表2。
敏感性分析结果：为保证结果的可靠性，对某一项和多项研究进行逐步剔除的方法，采用随机效应模型进行敏感性分析，重新进行异质性和效应量计算。在逐步删掉存在极端值的研究后异质性呈现有效降低，但效应量未见显著变化，说明结果较为稳定可靠。见图10。
4.3 帕金森功能评定量表第三部分（UPDRSⅢ）：
有8篇文献报告了UPDRSⅢ这一结局指标。Meta分析结果：rTMS可以改善PD患者UPDRSⅢ功能，差异具有显著性意义[SMD=-0.69，95%CI（-1.31，-0.08），P=0.03]。见图11。异质性检验后显示存在较大异质性（P<0.01，I2=84%），采用随机效应模型进行分析。
5、发表偏倚
用Egger’s检验对主要结局指标进行发表偏倚评估。结果显示：步行时间P=0.862>0.05；最快步行速度P=0.467>0.05；Berg平衡功能评定量表P=0.770>0.05；帕金森功能评定量表第三部分P=0.691>0.05。结果表明本研究并不存在严重的发表偏倚。见表3。
四、讨论
PD是一种临床常见的神经系统退行性疾病，以运动功能障碍为主要特征。PD患者常常出现平衡功能障碍，有相关文献表明，在具有挑战性的条件下需要更复杂的协调时，轻度PD患者的平衡和活动能力会变得明显。而步态异常和步行能力下降是PD患者主要的运动功能障碍，且常常伴随着冻结步态，冻结步态（freezing of gait，FOG）是指尽管有步行的意图，但脚的前进速度仍然有短暂的，间歇性的缺失或明显的减缓。此外还有研究表明，冻结步态在PD早期阶段发生率为27%，在晚期阶段发生率可达80%。rTMS作为一种治疗的选择手段，由于其具有操作简单，安全可靠等优点，已被广泛应用于脑卒中，抑郁症，癫痫，帕金森病及其他运动障碍性疾病的诊治。
本文的目的是为经颅磁刺激对帕金森病患者步行能力和平衡功能的疗效提供依据。在步行能力方面，有5篇文献采用步行时间作为结局指标，与假rTMS相比，rTMS的干预可以显著减少帕金森病患者步行时间。Benninger和Lomarev等结果表明药物开启状态下治疗PD步行时间的疗效优于关闭状态下治疗的疗效。强调左旋多巴处理的重要性是至关重要的。因此，临床上应注重rTMS和药物的结合。有4篇文献采用最快步行速度作为结局指标，结果表明，rTMS的干预可以显著提高PD患者的最快步行速度。Maruo等指出采用高频rTMS能有效改善帕金森患者的步幅。步行速度的提高和步幅的改善是有积极的临床意义的，因为减少的步幅是PD患者步态运动不足的基本原因，步行速度的提高，使PD患者获得更好的运动能力，增加了独立性并改善了生活质量。有4篇文献采用了FOG-Q作为结局指标，结果表明，rTMS可以显著改善PD患者的冻结步态。冻结步态的改善可有效减少患者出现跌倒的风险，提高患者的步行能力和生活质量。左旋多巴胺替代疗法是PD冻结步态的首要治疗方式，但是长期药物治疗导致的不良反应与副作用易引起病状加重。所以rTMS在PD冻结步态中的治疗值得临床借鉴与推广。有5篇文献采用了TUGT作为结局指标，结果表明，rTMS组与假刺激组无明显差异，不能证明rTMS可以提高PD患者的TUGT能力。由于对这一结局指标纳入文献较少，此结果可能是由本文的局限性所导致的，所以接下来仍需要大样本，高质量的文章进行证实。在本结局指标中，各研究间的异质性很高（P<0.01，I2=87%），亚组分析显示：rTMS对PD患者TUGT不受rTMS频率，刺激部位和干预措施的影响。综上所述，与对照组相比，rTMS可以有效提高PD患者的步行能力。
在平衡功能方面，步行需要中枢命令，躯体平衡和协调控制三部分共同完成。牵涉到足，踝，膝，躯干，颈，肩，臂的肌肉与关节的配合运动。所以步行能力和平衡功能之间的关系是密不可分的。在本研究中，有5篇文献采用了Berg平衡功能评定量表作为结局指标，结果表明，rTMS可以显著改善PD患者的平衡功能。平衡功能的改善可以提高PD患者的步行能力，降低跌倒风险，提高运动能力等。ElbleRJ等提出姿势控制受损，平衡障碍是导致步态起始时间延长的重要原因，步态障碍和姿势控制受损息息相关，维持机体的平衡以及正确的姿势调整在步态的启动以及行走过程中都发挥着重要的作用。有8篇文献采用了UPDRSⅢ作为结局指标，结果表明，rTMS组在PD患者运动方面优于对照组，能有效改善PD患者的运动功能。这与韩宇等的结论是一致的。但并不能证明rTMS在提高PD患者运动功能上相比其他形式有更大的优势。亚组分析显示：rTMS对PD患者UPDRSⅢ不受干预周期，干预频率和药物开启，关闭状态下的评估的影响。异质性可能是量表评定者不同引起的。
上述rTMS治疗帕金森病患者步行能力和平衡功能的可能作用机制为增强突触可塑性，保护神经元，促进神经生长；调整中枢单胺能神经递质的水平，改善其失调状态；调节皮质兴奋性，改善神经网络功能异常及大脑局部血流状态等。除了常规治疗以外，rTMS可以作为改善帕金森病患者步行能力和平衡功能的有效治疗手段之一。
本研究有严格的纳入排除标准，并对纳入的文献进行有效的分析；本文采用了rTMS合并其他基础治疗作为干预手段与对照组形成鲜明的对比，提高了研究的准确性；该研究纳入了不同频率rTMS治疗PD的疗效并进行对比，突出了rTMS频率在治疗过程中的重要性。本文也有一定的局限性：部分纳入文献随机对照试验方法设计不够规范，未对盲法，分配隐藏等进行详细描述；纳入文献的治疗时间不等，刺激部位，强度的不同等因素可能会对结果造成影响；由于每项结局指标纳入文献较少，没有办法评估发表偏倚，可能会影响结果的可靠性；本文未纳入低频rTMS，结果具有一定的局限性；本文缺少rTMS对PD患者步行能力和平衡功能的长期疗效，可能会影响结果的可靠性；纳入的文献多为小样本RCTs，且存在异质性，可能影响到结果的可靠性。
由于影响rTMS疗效因素有很多，例如刺激强度，刺激频率，刺激部位，刺激次数，患者自身情况等，治疗PD患者步行能力和平衡功能的最佳刺激方式可能还没有明确。因此，未来的研究应探讨如何设置影响rTMS疗效因素才能得到最好的临床疗效。
五、结论
重复经颅磁刺激可以改善帕金森病患者的步行能力和平衡功能，但尚不能证明重复经颅磁刺激可以提高PD患者的TUGT功能。我们还需要进行更高质量方法学，低频rTMS疗效对比，更长的干预时间和更大样本的随机对照试验来进一步证实，为rTMS在PD的临床应用提供更可靠的依据。
注文章出处：庞瑞丰,唐强,宋文婧等.重复经颅磁刺激对帕金森病患步行能力和平衡功能影响的meta分析.[J].中国康复医学杂志.2024.39（04）:550-557.
