代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是精神分裂症患者常见的共病，有研究显示，精神分裂症患者合并MS比率可达35.5%~40.9%，是普通人群的2~3倍。MS的主要表现包括腹型肥胖、高血糖、血脂异常和高血压等。共病MS可显著增加精神分裂症患者罹患心血管疾病和2型糖尿病等多种躯体疾病风险，并导致死亡率增高。MS已成为精神分裂症患者不良预后的主要原因之一。

目前精神分裂症患者MS的治疗方法主要有生活方式干预和药物治疗。生活方式干预包括健康教育、心理治疗、行为治疗、饮食控制及运动治疗等，但由于精神分裂症所带来的生活习惯和饮食改变以及患者难以长期坚持饮食控制、运动疗法等原因导致生活方式干预效果欠佳。药物治疗是目前研究较多的精神分裂症患者MS干预方法，主要的药物有降脂药、降压药、降糖药、减肥药等，其中疗效较肯定的是二甲双胍。该药对精神分裂症患者的体质量增加、高脂血症及高泌乳素血症均有效，安全性也得到了认可。但二甲双胍的临床使用也有局限性，有些患者无法耐受其不良反应，不推荐用于严重心、肝、肺、肾功能不良的患者。特别是二甲双胍会降低胰岛素样生长因子1(IGF-1)，可能导致精神症状恶化。因此，现有治疗方法难以解决精神分裂症患者MS，需要探索新的干预措施。已有研究显示，重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)可以减少对食物的渴望和消耗，减轻肥胖个体的体质量。本文对精神分裂症患者MS的发病机制和rTMS的治疗机制相关内容进行了综述，推测rTMS是精神分裂症患者MS的潜在有效治疗方法，为临床治疗提供参考。

一、精神分裂症患者MS的发病机制

1、下丘脑炎症

下丘脑通过神经内分泌系统和自主神经系统协调肝脏、胰腺、脂肪组织等器官来调节糖脂平衡。下丘脑弓形核中表达阿黑皮质素原(POMC)和可卡因苯丙胺调节转录物(CART)神经元可以降低食欲并促进增加能量消耗，而表达神经肽Y(NPY)和刺鼠相关蛋白神经元促进饥饿。大脑、肠道和其他代谢器官(如肝脏、胰腺和脂肪组织)之间分别通过神经内分泌激素和交感神经及副神经产生相互影响。食物摄入会导致分泌过量的用于能量储存的外周信号，如瘦素和胰岛素，刺激POMC、CART神经元，同时抑制NPY、AgRP神经元，产生饱腹感，减少食物摄入并增加能量消耗。禁食会导致产生饥饿信号，如生长素释放肽，刺激NPY、AgRP神经元增加食物摄入。动物模型和人体研究表明，下丘脑炎症会导致能量稳态失衡，从而导致肥胖、葡萄糖耐受不良、糖尿病和高脂血症。影像学检查也支持存在肥胖相关的下丘脑神经炎症。研究表明，高脂肪饮食会诱导神经胶质细胞(星形胶质细胞和小胶质细胞)的激活，然后产生炎症反应，最终产生下丘脑炎症，特别是下丘脑弓状核(ARC)中的POMC神经元。此外，肥胖与慢性低度外周炎症有关，可促进外周免疫细胞向大脑迁移，进一步激活小胶质细胞，并导致下丘脑炎症。精神分裂症患者的外周和脑部均发现免疫激活和炎症，尸检显示精神分裂症患者的下丘脑存在慢性低度炎症。但也不是所有的精神分裂症患者均存在神经炎症，这可能与精神分裂症异质性有关。非典型抗精神病药物的使用也与下丘脑炎症有关，在动物模型中，氯氮平和奥氮平等对食欲增加和导致患者肥胖的非典型抗精神病药物也是诱导下丘脑炎证据最强的药物。此外，肥胖也与慢性低度外周炎症有关，可促进外周免疫细胞向大脑迁移，进一步激活小胶质细胞，并导致下丘脑炎症。

2、中脑边缘系统多巴胺(DA)功能失调

人类的奖赏通路由DA神经元组成，这些神经元从中脑腹侧被盖区(VTA)投射到伏隔核(NAc)和前额叶皮层(PFC)。通往NAc的中脑边缘通路参与愉悦奖赏、药物滥用以及某些食物的积极强化作用，通向PFC的中皮质通路参与决策和认知过程，对于寻找和获取食物以及情绪反应具有重要作用。食物(尤其是高热量食物)的摄入可以引起NAc中DA的释放，产生愉悦的效果，从而加强对这些食物的渴望。因此，与食物相关的大脑奖赏通路激活、行为强化和记忆产生可导致对食物的渴望和摄入比预期更多的食物。有研究显示，腹侧纹状体DA受体(D2/D3)结合受损与肥胖有关，提示DA受体结合较低可能 导致过量进食，以补偿奖励迟钝的神经通路反应。另外，中皮质边缘奖励回路受损可能使个体易过度食用高热量食物，因为摄入这样的食物更容易获得奖励。精神分裂症患者中脑边缘系统DA功能异常，这是当前的普遍共识，并且目前抗精神病药物的治疗作用也是以DA为目标。精神分裂症患者的饮食模式与一般人群有所不同，更容易吃一些不健康的食物，精制碳水化合物和总脂肪的摄入量较高。

3、前额叶功能障碍

前额叶皮层包含支持行为调节(即认知过程的整合，包括注意力、工作记忆和抑制控制)的皮质网络。前额叶背外侧(DLPFC)是降低高热量食物奖励特性的重要部位，可以抑制在没有生理饥饿的情况下过度的食物摄入，使个体能够控制其进食行为。DLPFC的认知调整策略可以抑制食品广告等诱发的对食物的内在渴望，从而防止在没有生理能量缺失或饥饿的情况下过度放纵。DLPFC还通过调节腹内侧PFC、VTA、NAc中的DA神经传递来实现认知控制，从而抑制不适当的反应，降低即时食欲奖励。神经影像学研究表明，体质指数与DLPFC激活呈负相关，提示肥胖患者在做出进食行为决定时可能更难利用DLPFC。此外，与体型较瘦的个体相比，肥胖个体DLPFC中的灰质体积减少。DLPFC也是参与认知控制的一个重要区域，其作用之一是能够脱离一种思维或活动，并得以寻求替代方案。因此，DLPFC功能受损的人可能会较难摆脱对食物的渴望，最终导致过度进食。精神分裂症患者存在前额叶功能障碍，而且该功能障碍与精神分裂症的阴性症状相关，阴性症状越重，患者的右侧DLPFC代谢低下更明显。精神分裂症患者的前额叶功能障碍与肥胖患者同一大脑区域功能障碍相似。精神分裂症患者的注意力、工作记忆、情景记忆及执行功能缺陷被认为与左侧DLPFC相关。DLPFC功能障碍及其功能连接受损是精神分裂症认知缺陷的关键，会导致主动认知控制减弱，从而出现执行功能缺陷、工作记忆及情景记忆受损，因此精神分裂症患者往往表现出决策不力和冲动行为。前额叶功能障碍导致的不良决策和较低水平的抑制控制使患者的饮食模式发生改变，过度食用可能导致MS的不健康食物。

二、rTMS的作用机制

1、rTMS的作用原理

经颅磁刺激(TMS)的基本原理是电磁感应，即通过放置在头皮上的刺激线圈产生的磁场在大脑皮层局部形成感应电流，从而改变神经元细胞膜电位，引起局部大脑神经细胞去极化，产生兴奋性动作电位，在局部大脑皮层引起一系列生理生化改变。rTMS是有一定规律和节律的磁刺激，是经颅磁刺激在临床中较为常用的刺激模式。刺激频率≤1Hz称为低频rTMS，可引起大脑皮质相应区域神经功能兴奋性降低，刺激频率≥10Hz为高频刺激，可引起相反的效果。rTMS作为一种非侵入性脑刺激治疗方法，近年来在精神分裂症的治疗中越来越受到重视，治疗效果和安全性也得到了广泛认可。

2、rTMS治疗精神分裂症MS的可能机制

2.1 rTMS的抗炎作用

研究显示，rTMS治疗对精神分裂症患者血清炎症因子具有明显调节作用，也可抑制中枢神经炎症反应，减少与精神分裂症相关的下丘脑炎症。rTMS的抗炎作用是由核因子红细胞系2相关因子2(Nrf2)向脑细胞核的易位增加介导，rTMS也可能通过对神经胶质细胞的作用而具有抗炎作用。有研究显示，高频rTMS可以抑制星形胶质细胞的增殖并减少啮齿动物CNS中的小胶质细胞活化，而反应性星形胶质细胞和活化小胶质细胞可导致神经炎症和神经元死亡，并与精神分裂症的病理生理学有关。一些体质量增加风险较小的抗精神病药物(如齐拉西酮、阿立哌唑)，也能够增加Nrf2从细胞质到细胞核的易位。因此，可以推测rTMS治疗可能通过对肥胖发病机制相关抗炎作用及Nrf2易位增加对体质量产生影响。

2.2 rTMS对中脑边缘系统功能的调节

TMS线圈产生的刺激深度在前额叶可以达到3~4cm，线圈放置于额叶时，其产生的治疗效应主要作用于线圈下方的神经元，同时也可以调节包括纹状体的皮层下网络，从而影响中脑边缘系统功能。研究显示，对精神分裂症患者DLPFC进行rTMS治疗，可以减轻认知、思维、情绪等与中脑边缘系统和中脑皮质系统相关的精神症状。动物实验中，应用于额叶皮层的高频rTMS可以使中皮质边缘束的DA神经传递增加。在人类实验中也发现应用于前额叶皮层的TMS，可以调节纹状体相关的奖赏功能，而高频rTMS刺激DLPFC可以增加纹状体的DA神经传递。因此TMS可以增加纹状体DA神经功能，减少对高热量食物的过度需求，从而减轻体质量。

2.3 rTMS对前额叶皮质功能的调节

研究认为左侧或右侧DLPFC的高频rTMS治疗可以充分调动DLPFC的认知调控作用，调节奖赏环路中各结构的神经递质和功能水平，发挥调控作用。物质成瘾的相关研究表明，左侧DLPFC高频rTMS所产生的兴奋作用，有助于降低渴求感 ，在刺激结束之后仍会保留一定的延续作用。在精神分裂症患者中应用高频rTMS刺激双侧DLPFC可以减少患者对香烟的渴望。rTMS通过调节前额叶皮质的突触可塑性、改善脑灌注、调节基因或蛋白的表达等机制，可以改善精神分裂症患者的认知功能。精神分裂症患者的认知功能与延迟奖励呈负相关，因此rTMS也可能通过改善整体认知功能来减少食物的消耗。还有研究发现左侧DLPFC的高频rTMS可能会加强额顶叶网络连接性，产生抑制控制，从而减少食物摄入量。

三、小结与展望

虽然目前rTMS治疗精神分裂症患者MS的临床研究较少，但从以上对于精神分裂症患者MS的发病机制以及rTMS的抗炎、神经调节作用的综述，可以推测rTMS是精神分裂症患者MS的潜在有效治疗方法。并且已有的rTMS临床治疗资料均显示其具有较高的安全性，不良反应较少。因此，可以开展rTMS治疗精神分裂症患者MS的临床研究。在研究中需进一步探索：临床疗效如何；最佳的刺激部位、刺激模式和刺激频率；单侧刺激还是双侧刺激更有效；最佳的疗程。

注文章出处：祝希泉,段惠峰,梁学军.重复经颅磁刺激治疗精神分裂症患者代谢综合征的研究现状.[J].中国疗养医学.2024.33（4）:57-60.