发布时间：2024-02-20
抑郁障碍是一种通常起病于青春期，以情绪低落、意志活动减少和思维迟缓为核心症状的心境障碍。据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报道，目前全球逾3.5亿人次罹患抑郁障碍。《2022年国民抑郁症蓝皮书》基于6670份抑郁患者的有效问卷调查指出18岁以下的青少年抑郁患者占总人数的30%，这提示青少年群体的抑郁问题亟待解决。抑郁障碍是一个异质性极高的诊断，同一个“抑郁障碍”诊断下，青少年抑郁患者所表现出来的症状具有较大多样性。《精神疾病诊断与统计手册》第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-Ⅴ）采用抑郁障碍特殊类型标注的方式来区分抑郁障碍不同亚型，如抑郁障碍伴忧郁/快感缺失特征、抑郁障碍伴焦虑特征等。一项临床调查统计显示我国快感缺失型抑郁障碍患者的占比高达53.4%。抑郁障碍伴忧郁/快感缺失特征（也称快感缺失型抑郁障碍）以快感缺失为核心症状，最严重时几乎完全无法体验愉悦感，丧失追求愉悦体验的动机，同时伴食欲减退、睡眠障碍和运动性迟滞等。研究提示，目前有超过一半的青少年抑郁患者在临床上表现出快感缺失症状。
抑郁障碍伴忧郁/快感缺失特征（也称快感缺失型抑郁障碍）以快感缺失为核心症状，最严重时几乎完全无法体验愉悦感，丧失追求愉悦体验的动机，同时伴食欲减退、睡眠障碍和运动性迟滞等。我国快感缺失型抑郁障碍患者的占比高达53.4%，且有超过一半的青少年抑郁患者存在快感缺失症状。
快感缺失指个体丧失体验和寻求快乐的能力，即个体无法在日常活动中无法体验到快乐，并缺乏动力或能力去体验快乐。快感缺失作为抑郁障碍的一个重要内表型，常与更严重的自杀意念、社会功能损伤及更差的预后相关。既往研究发现，一线抗抑郁药物治疗显著改善心境低落等情绪症状，但是对快感缺失的疗效较为有限。且对于青少年群体而言，抗抑郁药物治疗的安全性存在一定局限，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）可能会增加18岁以下抑郁患者的自杀和暴力行为风险等。因此，探究安全有效的非药物治疗方法以帮助青少年抑郁患者缓解相应症状具有重大意义。重复经颅磁刺激（Repeated Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）作为一项无创、安全有效的神经调控技术，已于2008年被美国药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于成年人抑郁障碍的治疗，近年来也逐步用于青少年抑郁障碍的治疗。本文探讨了青少年抑郁障碍快感缺失症状的形成机制及现有rTMS对青少年抑郁快感缺失的治疗进展，分析了rTMS治疗青少年抑郁障碍快感缺失的可行性，为今后青少年抑郁症快感缺失的临床诊疗提供参考。
一、青少年抑郁障碍快感缺失的神经机制
奖赏回路的结构和功能失调被认为是青少年抑郁障碍快感缺失的主要神经机制。大脑奖赏回路主要包括纹状体、眶额皮质、前额皮质、腹侧被盖区、前扣带回和杏仁核等。其中，腹侧纹状体和眶额皮质是体验奖赏带来愉悦感的重要脑区，前额叶主要负责奖赏评估、成本效益分析和决策。这些脑区的异常活动与青少年抑郁快感缺失症状密切相关。
1、青少年抑郁快感缺失的神经生化机制
神经生物学研究认为奖赏回路神经递质(如多巴胺、谷氨酸等)紊乱是快感缺失的主要诱因之一，其中多巴胺系统在奖赏回路中起着关键作用，其中腹侧被盖区到伏隔核的多巴胺通路紊乱被认为是快感缺失的主要神经生物机制。另外，前扣带回的谷氨酰胺和γ-氨基丁酸水平降低与青少年抑郁症患者的快感缺失相关。动物研究亦发现，腹侧被盖区多巴胺神经元功能紊乱，会进一步导致伏隔核多巴胺耗竭，并使抑郁大鼠产生快感缺失样行为。
2、青少年抑郁快感缺失的神经生化机制
神经影像学研究发现抑郁患者快感缺失症状的形成不仅与大脑奖赏回路的功能异常有关，还与边缘系统和默认网络的功能异常有关。一项任务态脑功能磁共振（Functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）证据表明，在面对相同奖励刺激时，青少年抑郁患者纹状体激活程度低于抑郁青少年的快感缺失症状相关。Henderson等人综合了任务态fMRI和情绪面孔识别范式探索青少年抑郁患者快感缺失机制，发现内侧额叶脑回、背侧前扣带皮层、前脑岛和小脑活动的异常下调与快感缺失的严重程度相关。另外，静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI）研究提供了更广泛的证据：Zhang等人的rs-fMRI研究发现快感缺失患者的脑岛和海马的功能连接出现异常，海马属边缘系统，与个体的记忆和情绪行为关系密不可分，海马区域功能受损直接影响抑郁个体的情绪调节能力，并损害与其既往愉悦体验相关记忆，进而导致快感缺失症状的产生。Yang和Williams等人均发现抑郁患者的快感缺失可能与腹侧尾状核与楔叶之间的异常功能连接相关，奖赏环路相应脑区的异常激活和脑区间异常功能连接是快感缺失主要原因，但值得注意的是，脑区之间的联系是相对广泛的，其他相关功能脑区之间的异常连接和异常活动也可能是抑郁症快感缺失形成的潜在机制，需要研究者们的进一步研究。
二、rTMS治疗模式的发展
经颅磁刺激技术（Transcranial Magnetic Stimulation, TMS）基于电磁感应原理，利用贴于头皮线圈内强电流产生的脉冲磁场，在大脑皮层相应区域产生感应电流，以调节脑内神经元的代谢水平和相应神经电活动。rTMS指在某一特定大脑皮层给予规律性的重复刺激，以调节大脑局部神经活动和功能连接情况，是临床上使用最为广泛的TMS治疗模式。传统rTMS的治疗频率为每天一次，20-30次为一个疗程，完成一个疗程往往需要数周时间，较长的治疗周期导致部分患者难以坚持完成全部疗程，这也大大降低传统rTMS治疗的依从性。为了克服这一挑战，研究者们探索出了一种时效性更高的rTMS治疗模式——加速型经颅磁刺激(accelerated transcranial magnetic stimulation, aTMS)。aTMS治疗每天给患者提供一次以上TMS治疗，旨在缩短治疗持续时间，其疗效也在多项研究中得到证实。Theta爆发式脉冲刺激（Theta Burst Stimulation, TBS）是一种新型aTMS刺激模式，TBS的频率与大脑海马体theta波的频率相似，以丛为单位，每丛有3个爆发式脉冲，丛内频率50Hz，丛间频率5Hz，具有刺激时间短、作用持续时间长、更接近神经生理活动生理状态等优势。根据刺激时间间隔，TBS分为起兴奋作用的间歇性Theta爆发性刺激（Intermittent TBS, iTBS）和起抑制作用的持续性Theta爆发性刺激（Continuous TBS, cTBS）两类。
三、rTMS治疗青少年抑郁障碍的机制
现有的证据表明，患有MDD的儿童和青少年的皮层谷氨酸代谢物减少。Croarkin等对10名难治性抑郁青少年进行了每周5次持续6周的以左侧背外侧前额叶（Left Dorsolateral Prefrontal Cortex, L-dlPFC）为刺激靶点，刺激频率为10hz的rTMS 治疗，发现rTMS治疗后，青少年抑郁患者的谷氨酸/谷氨酰胺的比值显著增加，并且抑郁严重程度与谷氨酸/谷氨酰胺的比值成反比。这说明，rTMS治疗能够调节脑内谷氨酸的神经传递，进而改善抑郁症状。通过调节脑内神经递质来改善青少年抑郁患者的相关临床症状是rTMS起效的可能神经生物机制。另外，国内外多项 fMRI 研究发现rTMS可引起与抑郁相关脑区的低频振幅 （amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）和功能连接强度（Functional connectivity strengths, FCS）等指标的变化。但Zheng等人的fMRI研究发现，15名抑郁患者基线期右侧眶额叶的ALFF增加，左侧纹状体和内侧前额叶的ALFF减少，而右侧背侧前扣带回和眶额叶的FCS增加，右侧顶下叶和中央执行网络的FCS减少。经过为期2周以L-dlPFC为刺激靶点的10HZ rTMS治疗后，患者L-dlPFC和额上回的ALFF增加，右侧前扣带回、颞上回和中央执行网络的FCS增加，双侧舌回的FCS减少，但是相关分析并没有发现这些rTMS引起的神经影像学指标改变与抑郁临床疗效的直接联系。因此，rTMS改善抑郁症状的神经影像机制仍需要更多研究加以探讨。
四、rTMS治疗青少年抑郁障碍快感缺失的方案
目前美国FDA批准治疗成人抑郁的标准rTMS治疗方案为：以L-dlPFC为刺激靶点，予以10Hz刺激，治疗时间为19～37.5min/次，5次/周，以20-30次为一个疗程，此治疗方案治疗成人抑郁障碍的有效性已得到国内外众多研究证实。由于年龄小是rTMS起效的有利条件之一，研究者开始探究rTMS运用于儿童青少年的有效性和安全性，以期获得适合儿童青少年的rTMS方案。Croarkin等人进行了一次双盲随机对照研究，研究共纳入10名青少年抑郁患者，随机分配到TMS治疗组和假TMS治疗组，对TMS组患者在LdlPFC给予3周30次10Hz rTMS治疗，假TMS组则采用伪刺激线圈给予同疗程治疗，结果发现两组患者的抑郁症状均得到显著改善，这一方面证实了以L-dlPFC为靶点的10Hz rTMS治疗在青少年抑郁患者的有效性，同时提示未来应该纳入对照组探究安慰剂效应的作用。rTMS在治疗青少年抑郁患者快感缺失领域尚处于初始阶段，rTMS刺激靶点、刺激强度、刺激模式和治疗周期等亦处于探索期，尚无明确指南。
1、单靶点rTMS治疗方案
抑郁障碍被认为是一种大脑网络失调疾病，快感缺失症状与奖赏网络失调密切相关。Krepel等人对抑郁患者予以L-dlPFC 10Hz的rTMS治疗后，以贝克抑郁量表中测定快感缺失相关条目评估抑郁患者快感缺失改善状况，发现治疗前后抑郁患者快感缺失症状得到改善；Light等的研究亦发现在L-dlPFC予以10Hz rTMS治疗后，抑郁患者快感缺失症状得到缓解。周标以L-dlPFC为刺激靶点对成年抑郁患者进行了3周20Hz rTMS治疗，发现治疗前后抑郁患者快感缺失症状并无改善，石冰等在此基础上采用神经导航对每个被试L-dlPFC进行定位并进行了3周10Hz rTMS治疗，发现抑郁患者的快感缺失症状显著改善。
此外，右侧背外侧前额叶（Right Dorsolateral Prefrontal Cortex, R-dlPFC）的功能失调与抑郁症快感缺失亦存在相关。刘文华等研究发现快感缺失个体的右侧前额叶激活水平显著增加和左侧前额叶激活水平显著降低均与对奖励的期待性反应减少有关。结构影像学研究发现健康女性青少年右侧伏隔核体积和快感缺失严重程度呈负相关。右侧伏隔核与R-dlPFC存在正性功能连接，因此利用低频rTMS的抑制效应也可能减轻青少年抑郁患者的症状，但是目前尚未有独立研究加以证明，这可能是未来努力的方向。到目前为止，rTMS刺激dlPFC在青少年群体上抗抑郁的作用已经有大量实证依据，但尚不清楚刺激哪个脑区对快感缺失症状的治疗效果最佳。
眶额叶是参与抽象奖励的重要脑区，也是快感回路的核心区域，在主观快感体验中起着关键作用。Rothkirch在一项金钱奖赏/损失任务中观察到抑郁患者内侧眶额叶的激活明显弱于健康对照组，且内侧眶额叶和纹状体的激活水平反比于患者的快感缺失程度；张丹丹等的研究也发现，抑郁障碍患者或高抑郁倾向人群的内侧眶额叶在奖赏加工特别是社会性奖赏加工过程中激活不足或功能性连接下降。Fettes等首次使用低频rTMS刺激抑郁患者的右侧眶额叶，发现患者自我报告的快感缺失症状有显著改善，因而提出右侧眶额叶有望成为治疗抑郁患者快感缺失症状的有效靶点。截止到目前，尚未有研究对探讨rTMS作用于眶额叶对青少年抑郁患者快感缺失症状的疗效，基于对成人抑郁患者快感缺失相关研究，眶额叶将会成为治疗青少年抑郁快感缺失的重要靶点。
2、双靶点rTMS治疗方案
Rosenich等人在6周内对4名青年抑郁障碍患者进行了R-dlPFC 1Hz rTMS和L-dlPFC iTBS治疗，发现这些患者在汉密尔顿抑郁量表、蒙哥马特抑郁量表和抑郁自评量表的分数显著降低。Dhami等人首次探究了双靶点TBS治疗青少年抑郁的疗效，20名被试进行为期2周的aTMS 治疗，在L-dlPFC接受iTBS和R-dlPFC接受cTBS，并在基线期和治疗接受后一周采用快感缺失量表评估被试的快感缺失症状，作者没有报告治疗结束一周后的快感缺失量表分数，但发现治疗前后整体抑郁评分得到了显著改善，同时基线期快感缺失严重程度可以预测双靶点 TBS 治疗后抑郁症状的改善情况。这提示我们，联合两个刺激靶点的rTMS治疗是一种具有前景的抑郁治疗方案。
抑郁患者的左右侧脑区存在不对称性差异，扩大靶点范围可能有助于提高对单靶点 rTMS无效患者的反应率。双靶点rTMS依据左右两侧前额叶功能差异，结合不同经颅磁刺激模式对皮层的兴奋和抑制效应，一方面能够在治疗上产生协同作用；另一方面，可能通过潜在的互补机制发挥作用，因而被认为是一种更具前景的神经调控疗法。但一项meta分析结果发现，双侧rTMS的抗抑郁效果与单侧左侧或右侧rTMS相当。Aaronson等对比了既往开放数据rTMS研究中刺激单侧L-dlPFC和刺激双侧dlPFC的临床效果，发现进行单侧rTMS治疗后抑郁症状的缓解率和反应率均高于双侧rTMS治疗。上述研究结果不一致的可能原因在于，纳入研究的抑郁患者的症状、病程和用药史等存在个体差异，且各研究在rTMS的参数设置和治疗时间上存在差异。为了更好探索出适合青少年抑郁快感缺失的rTMS治疗方案，今后需要更多大样本且变量控制严格的临床实验。
3、rTMS治疗青少年抑郁障碍快感缺失的安全性
在青少年抑郁群体中，rTMS治疗最为常见的副作用有头晕、局部头痛等，但上述症状在治疗结束后能得到缓解。癫痫发作是rTMS最严重的副作用，药物使用是诱发癫痫的可能原因。青少年是一个特殊的群体，其癫痫诱发阈值可能比成年人更低，因此在对青少年抑郁患者进行rTMS治疗之前，有必要了解患者的药物使用史。最近一项研究发现，rTMS的刺激强度过高也可能诱发癫痫，因此及时评估和调整刺激强度也是保证rTMS安全性的重要一环。另外，Pan等人在rTMS治疗结束当天、一周后或者更长随访周期内进行神经心理测试，发现rTMS并不会对青少年抑郁患者的执行功能造成损伤，相较与其他神经调控技术，如无抽搐电休克治疗、深部脑刺激等，rTMS具有更高安全性。因此，在rTMS治疗前后进行全面评估并规范化使用是确保rTMS安全应用于青少年的必要方法。
五、不足与展望
rTMS对青少年抑郁患者的抗抑郁效果已被多项研究证实，但对于快感缺失这一症状，现有研究更多将其作为疗效的预测因子，而非核心症状进行研究。鉴于快感缺失症状在青少年抑郁群体的多发性与难治性，未来临床研究应在快感缺失这一症状上深入研究，以探索出适用于治疗青少年抑郁快感缺失的rTMS方案。现有研究上存在以下几点不足：首先，研究样本量小且缺乏空白对照组作为参照，难以明确症状改善是rTMS的治疗效应还是安慰剂效应。未来研究可扩大样本量，使用伪线圈增加空白对照组，以排除安慰剂效应的影响；其次，样本异质性较高，同一种rTMS模式对异质群体的疗效存在差异，今后研究可以筛选相同亚型的抑郁患者，以明确rTMS对某单一症状的疗效；再次，没有进行定期随访，难以考察rTMS治疗长期效应。国内rTMS研究的随访时间在1个月到1年，青春期是个体大脑发育的关键期，大脑发育成熟可能会影响rTMS的持续效应，未来研究应缩短随访时间间隔，以明确rTMS起效的最佳时间。同时，拉长随访年限，确定rTMS治疗的持续性；最后，由于大脑存在个体差异，既往研究采用的5cm定位法和BeamF3定位法无法对刺激靶点进行精确定位，今后研究可以结合fMRI和神经导航等对刺激靶点进行精准定位，以提高实验的精确性。
注文章出处：刘逸洋,舒燕萍.重复经颅磁刺激治疗青少年抑郁障碍快感缺失的研究进展.中国健康心理杂志.2024
